Wetenschappelijk onderzoek naar ataxie

De Mayo Clinic in Amerika doet onderzoek naar ataxie en voornamelijk de vorm die veroorzaakt wordt door extra herhalingen in het DNA (nucleotide herhalingen). 

Er wordt veel onderzoek gedaan naar de genetische aanleg van ataxie. Sommige erfelijke vormen van ataxie worden veroorzaakt door een extra herhaling van een aantal aminozuren (bouwblok van eiwitten). Helaas is er tot nu toe nog geen behandeling ontdekt. 

De studie richt zich op ataxie patiënten en hun familieleden met het extra stukje DNA. De deelnemers zullen klinisch onderzocht worden. Verder zal er lichaamsmateriaal van de deelnemers verzameld worden en opgeslagen worden in een biobank.  

Alle gegevens zullen geanalyseerd worden. Hierdoor zal de klinische, genetische en pathologische kennis van ataxie verbeterd worden. En misschien zal er een behandeling voor deze vorm van ataxie gevonden worden. 

Wat houdt het onderzoek in voor de deelnemers?

1.    Er zal een gesprek gehouden worden met de deelnemers over hun medisch verleden en hun familie geschiedenis. 

2.    De deelnemers zullen een klinisch onderzoek ondergaan.

3.    De deelnemers wordt gevraagd om een bloedstaal af te geven en eventueel ook een beetje urine, ontlasting, stukje huid en/of  hersenvocht via een lumbaal punctie (via het ruggenmerg).

Wie kan deelnemen?

Iedereen die de diagnose ataxie heeft of een aandoening met een extra herhaling in het DNA (met uitzondering van de ziekte van Huntington) kan deelnemen aan de studie. Ook familieleden die geen symptomen vertonen kunnen deelnemen. Meerdere deelnemers uit één familie wordt op prijst gesteld.

Geïnteresseerden kunnen contact opnemen met het Neuroscience Research Center op

+1 904-953-6096.

Spinocerebellar ataxia: imaging biomarkers

Currently, the most common clinical scores for rating the disease severity are the Scale for the
Assessment and Rating of Ataxia (SARA). However, the SARA score cannot be used to evaluate pre-manifest individuals and their small effect size would require large numbers of patients in clinical trials, which is an issue due to the scarcity of SCA.


As gene-based therapies are showing promise in preventing or reversing SCA pathophysiology, there is a need for biomarkers with effect sizes greater than clinical scores, which can be used in trials on small sample sizes.

Study

In the study a unique cohort of 57 patients with SCA1, SCA2, SCA3  and SCA7 and 24 healthy controls of similar age, sex and body mass index was enrolled. Longitudinal clinical and imaging data at baseline and follow-up (mean interval of 24 months) were collected.

Clinical scores worsened as atrophy increased over time. However, atrophy of cerebellum and pons showed very large effect sizes compared to clinical scores. Imaging was sensitive to microstructural cross-sectional differences that were not captured by conventional methods. Automated imaging also showed larger effect sizes than manual imaging.

Conclusion

This study showed that volumetry (imaging) outperformed clinical scores to measure disease progression in SCA1, SCA2, SCA3 and SCA7.


Therefore, the researchers advocate the use of volumetric biomarkers in therapeutic trials of autosomal dominant ataxias. In addition, automated imaging showed larger effect size than manual imaging to detect cross-sectional microstructural alterations in patients relative to controls.

-------------------------------------------------------------------------------------
Autosomal dominant cerebellar ataxias: Imaging biomarkers with high effect sizes, Isaac M. Adanyeguh et al., Neuroimage Clin. 2018; 19: 858–867.
Published online 2018 Jun 14. doi: 10.1016/j.nicl.2018.06.011

Hoe progressie van SCA te meten?

Als er nieuwe therapieën voor SCA ontwikkeld worden, wordt het steeds belangrijker om de voortgang van de aandoening zeer nauwkeurig te meten. Nu worden vaak de klinische scores van gemeten met behulp van de SARA schaal om de progressie van ataxie te bepalen.  Deze SARA schaal is niet heel nauwkeurig. De uitkomst kan beïnvloed worden door allerlei factoren zoals vermoeidheid of het soort schoenen. De SARA schaal kan ook niet gebruikt worden bij patiënten die nog geen of heel weinig symptomen vertonen.

Als de progressie van de aandoening precies gemeten kan worden, is het makkelijker in een klinische trial om aan te tonen een therapie werkt. Ook is het dan mogelijk om een klinische trial te doen met minder patiënten.

Onderzoek

In een onderzoek zijn 57 patienten met SCA1, SCA2, SCA3 en SCA7 gedurende 24 maanden gevolgd. Als controle zijn 24 gezonde vrijwilligers van dezelfde leeftijd, geslacht en gewicht gevolgd.

Bij alle deelnemers werd de SARA schaal gemeten en werd het volume van de aangedane hersendelen bepaald.

Resultaat

Het meten van het volume van de hersendelen levert een nauwkeuriger resultaat dan de klinische SARA score. Via een volume bepalingsmetode (FBA) konden zelfs microstructurele veranderingen gezien worden.

Conclusie

De onderzoekers pleiten er dan ook voor om deze methode als biomarker te gebruiken om de progressie van ataxie te bepalen.

----------------------------------------------------------------------------------------
Autosomal dominant cerebellar ataxias: Imaging biomarkers with high effect sizes, Isaac M. Adanyeguh et al., Neuroimage Clin. 2018; 19: 858–867.
Published online 2018 Jun 14. doi:  10.1016/j.nicl.2018.06.011

2018 Ross prijs in moleculaire geneeskunde voor ataxie onderzoeker

De Ross prijs 2018 in moleculaire geneeskunde wordt toegekend aan Dr. Huda Y. Zoghbi voor haar onderzoek naar de genetische en moleculaire basis van Rett-syndroom en spinocerebellaire ataxie. Hierdoor worden nieuwe therapeutische strategieën voor deze aandoeningen mogelijk. Aangevuld met fundamentele studies in neurologische ontwikkeling, blijft Dr. Zoghbi de complexe moleculaire processen bestuderen die het ontstaan van enkele van de meest verwoestende neurologische aandoeningen veroorzaken.


De Ross Prize in Molecular Medicine werd ingesteld in samenwerking met het Feinstein Institute voor medisch onderzoek en moleculaire geneeskunde om biomedische wetenschappers te eren wiens ontdekkingen de manier waarop de geneeskunde wordt toegepast, hebben veranderd. De winnaars zijn onderzoekers die een significante invloed hebben gehad op het begrijpen van het ontstaan en/of behandeling van menselijke ziekten. Bovendien wordt verwacht dat ze grote vooruitgang zullen blijven boeken in het algemene veld van de moleculaire geneeskunde.

Op precies dezelfde dag in 1993 ontdekten Dr. Huda Zoghbi en Dr. Harry Orr onafhankelijk van elkaar de mutatie die verantwoordelijk is voor SCA1. De mutatie was een herhaling van een stukje DNA. De verlenging van dit stukje DNA is verantwoordelijk voor de productie van een eiwit dat te lang is waardoor dit eiwit niet goed in zijn uiteindelijke vorm vouwt maar klontert. 

---------------------------------------------------------------------------
The New York Academy of Sciences

The 2018 Ross Prize in Molecular Medicine will be awarded to Dr. Huda Y. Zoghbi for her research unveiling the genetic and molecular basis of Rett syndrome and spinocerebellar ataxia, enabling novel therapeutic strategies for these devastating diseases. Complemented by fundamental studies in neurodevelopment, Dr. Zoghbi continues to pursue the complex molecular processes driving the pathogenesis of some of the most devastating neurological conditions.


The Ross Prize in Molecular Medicine was established in conjunction with the Feinstein Institute for Medical Research and Molecular Medicine to recognize biomedical scientists whose discoveries transformed the way medicine is practiced. The awardees are midcareer researchers who have made a significant impact in the understanding of human disease pathogenesis and/or treatment. Moreover, it is anticipated that they will continue to make profound advances in the general field of molecular medicine.


On the exact same day in 1993, both Dr. Huda Zoghbi and Dr. Harry Orr independently discovered the mutation responsible for SCA1. But this wasn’t a simple genetic deletion or point mutation. Zoghbi and Orr found that the affected gene, ATXN1, has a repetitive CAG trinucleotide sequence, also known as a polyglutamine tract. They discovered that this region is prone to errors during DNA replication, resulting in expansion of the polyglutamine tract. Healthy patients have ~30 CAG repeats in ATXN1, while SCA1 patients have 40 or more. In families affected with SCA1, the number of CAG repeats increases with each generation, correlating with increased severity and an earlier age of disease onset.

Zoghbi’s lab also found that this altered ATXN1gene sequence encodes a bulky, improperly folded protein that is toxic to brain cells. These studies are relevant to multiple neurodegenerative diseases, including Alzheimer’s disease, which also involves misfolded proteins and neurotoxicity.

------------------------------------------------------------------------------------------

The New York Academy of Sciences

Onderzoek naar SCA1 in Nederland gaat verder

De Hersenstichting heeft in haar nieuwsbrief van 30 oktober 2018 aandacht besteed aan het onderzoek naar SCA1 dat bijeen gebracht is door de betrokken families.

SCA1 patiënten met de betrokken familieleden en de onderzoekers van het LUMC

In Nederland zijn 17 families bekend waarin de erfelijke hersenziekte SCA1 voor komt. Met het Dutch SCA1 Families Fund zamelde een aantal van deze families geld in om onderzoek mogelijk te maken. In 2016 zocht het Fonds een samenwerking met de Hersenstichting, waardoor het eerste onderzoek kon worden gestart.

Inmiddels is er € 75.000 beschikbaar om het onderzoek voort te zetten en te optimaliseren.


De hersenaandoening SCA1, oftewel spinocerebellaire ataxie type 1 behoort tot een groep erfelijke ziekten van het centrale zenuwstelsel. Het ontstaat doordat een fout eiwit (ataxine-1) in de hersenen wordt aangemaakt. Dit eiwit zorgt ervoor dat er cellen in de kleine hersenen afsterven en vele processen ontregeld raken. Hierbij zijn vooral de kleine hersenen (het cerebellum) aangedaan.

Symptomen en hun ernst kunnen sterk variëren, maar bewegingsstoornissen staan op de voorgrond. SCA1 wordt veroorzaakt door een defect in het zogenaamde ATXN1-gen. Het is een erfelijke ziekte, van generatie op generatie. Een kind met een ouder met de ziekte heeft 50% kans om de ziekte te ontwikkelen.

Het onderzoek

In het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) werken dr. Willeke van Roon-Mom en dr. Ronald Buijsen aan een therapie die ingrijpt bij de bron van het probleem, het ataxine-1 eiwit. De specialisten werken hiervoor met zogeheten “antisense oligonucleotide” of “AONs”, een molecuul dat zich richt op de aanmaak van het foute ataxine 1-eiwit, waardoor het minder schadelijk wordt.

Dr. Willeke van Roon-Mom: “We hebben de afgelopen 2 jaar grote stappen kunnen zetten in zowel het testen van moleculen die we voor een eventuele therapie zouden kunnen gebruiken, als het ontwikkelen van een goed, SCA1 specifiek onderzoeksmodel. Zowel de Hersenstichting als alle SCA1 families verenigd in het Dutch SCA1 families fund zijn hierin enorm belangrijk geweest. In het derde jaar gaan we enkele goede moleculen verder uitwerken en uitgebreid testen in ons nieuw ontwikkelde onderzoeksmodel.”

Om de therapie te ontwikkelen maken de onderzoekers gebruik van stamcellen die gemaakt zijn uit huidcellen die bij de patiënten en hun familieleden zijn afgenomen. Met behulp van groeifactoren, gaan de stamcellen lijken op hersencellen. Op die manier kunnen de cellen goed gebruikt worden voor onderzoek naar nieuwe therapieën.

READISCA is Recruiting for SCA Research

READISCA is recruiting for SCA research in 18 study sites across the US. SCA1 and SCA3 participants are needed!

READISCA is a study to get ready for treatment trials that are anticipated within the next 5 years. The study will aid in clinical trial readiness for SCA1 and SCA3. The study is not a treatment trial.

Who is asked to participate?

• Individuals with a  clinical or genetic diagnosis of spinocerebellar ataxia type 1 or type 3 (SCA1 or SCA3) 

or

• Individuals with a first-degree relative that has a diagnosis of SCA1 or SCA3.

Participants should be in early or pre-symptomatic stages of the disease.

Main goals of the study

• To establish the world’s largest group of early stage and symptomless SCA1 and SCA3 individuals.
• To validate imaging signs in early stage and symptomless SCA1 and SCA3 individuals.
• To adapt recent ndings to design clinical trials for spinocerebellar ataxias.

This research visit will likely take about half a day. Participants will be asked to return annually for the next five years

Research visit

We will draw blood and perform DNA testing to confirm the genetic diagnosis. If you wish to know your gene status, we will release the DNA results to your doctor or genetic counselor at no cost to you.
You will be asked about optional spinal fluid collection by spinal tap (you can say “no” but the spinal fluid is extremely important for developing new drugs for SCAs).


If qualified, you will be asked to participate in an imaging study using an MRI machine in Boston, Baltimore, Minneapolis or Gainesville (FL).


There will be no cost for participation, and all expenses will be paid.

READISCA - onderzoek SCA1 of SCA3

In Amerika is de READISCA studie gestart. De studie wordt in 18 verschillende locaties in Amerika uitgevoerd.

De studie is opgezet om een groep patiënten te identificeren voor klinische studies in de nabije toekomst. Binnen 5 jaar worden de eerste klinische studies verwacht. Het is dus geen studie waarin een behandeling getest wordt.

De READISCA studie roept patiënten met de diagnose SCA1 of SCA3 op om zich te melden. Er worden deelnemers gezocht die nog geen symptomen of milde symptomen hebben. Ook eerstegraads verwanten van patiënten zonder de diagnose van SCA1 of SCA3 kunnen deelnemen.

Het onderzoek duurt ongeveer een halve dag. Dit onderzoek zal gedurende 5 jaar elk jaar herhaald worden.

Onderzoek

Bij het eerste onderzoek zal er bloed afgenomen worden om via DNA de genetische diagnose te bevestigen.

Ook zal er gevraagd worden om ruggenmergvloeistof af te staan. Dit is heel belangrijk voor het ontwikkelen van nieuwe medicijnen voor SCA.

Op de locaties Boston, Baltimore, Minneapolis en Gainesville worden de deelnemers gevraagd een MRI te laten maken van de hersenen. Bij dit onderzoek worden met behulp van een magneetveld en korte radiogolven bepaalde signalen in het lichaam opgewekt. Die signalen worden door een computer verwerkt tot een beeld.

Jeannette Gerritsen schrijft over SCA1 in haar blog bij de Hersenstichting

Onlangs werd ik in De Gelderlander rubriek “vrijwilligers” in de spotlight gezet vanwege mijn aandeel in de acties voor het SCA1 onderzoek. Lastig om zelf in de aandacht te staan, maar als mijn zusje het kan, moet ik het ook kunnen. Mijn zusje heeft SCA1.

Op de foto zien we zus Anja met haar zoon Luuk en zijn vriend Thom. 

SCA1 is een sluipmoordenaar. Het tast je kleine hersenen aan waardoor je steeds meer de controle over je spieren verliest. Dag na dag lever je meer in. Uiteindelijk beland je in een rolstoel. Je kan niet meer articuleren dus niet meer praten, je kan niet meer slikken dus niet meer eten en drinken.


Mijn vader krijgt de diagnose SCA1 midden jaren ’90. Ons wordt verteld dat deze ziekte geen pijn doet en dat je er niet aan overlijdt. Wij weten wel beter. Mijn opa en oom zijn er aan overleden. We weten wat ons te wachten staat en voelen ons totaal machteloos.


Ik ben 30 als me verteld wordt dat ik mijzelf genetisch kan laten testen. Ik wil het niet weten. Er is toch niets aan deze ziekte te doen.


In 2008 is het duidelijk dat mijn jongere zusje SCA1 heeft. Ik ben nu de enige in mijn vaders lijn die het niet heeft, of nog niet heeft.


Zomer 2015 horen we dat het LUMC (Leids Universitair Medisch Centrum) bereid is een onderzoek te starten voor een therapie tegen SCA1 als we (met zo’n 11 SCA1-families) zelf 210.000 euro kunnen bijdragen.
Uiteraard sla ik meteen op hol. We kunnen wat doen! Weg met de machteloosheid!!
Ik maak een website terwijl ik dat nooit eerder heb gedaan en span me in om diverse acties van de grond te krijgen. De slogan van de campagne noem ik uit de grond van mijn hart: “Er is eindelijk hoop”.

15 September 2015 gaan we live met de website en een facebookpagina. Binnen een week halen we lokale, regionale én landelijke pers. Na vele acties halen we in 9 maanden tijd het bedrag. Ruim zelfs.


In november 2016 worden de huidbiopten bij mijn zusje en mij afgenomen en op 1 december 2016 start de postdoctoraal onderzoeker. Zo bijzonder om dat gezamenlijk voor elkaar te krijgen.


Geen patiënten 1.0 die traditioneel afwachten wat de arts onderzoekt, vindt en voorschrijft.
Geen patiënten 2.0 die zich goed informeren en mondig de dialoog met de arts aangaan.
Maar patiënten 3.0 die zelf een fonds creëren waaruit een onderzoeker 2 jaar lang aan een therapie tegen SCA1 kan werken. Met grote dank aan de initiatiefnemer en de Hersenstichting.


Machteloosheid omgezet in hoop. Na mijn hele leven machteloos geconfronteerd te zijn geweest met SCA1, heb ik hoop dat de geweldige kinderen van mijn zusje niet zo hoeven te lijden aan deze ziekte.


De resultaten van het eerste jaar onderzoek zijn veelbelovend.
Er is eindelijk hoop!

Kijk voor meer informatie over SCA1, over het onderzoek en over wie wij zijn op www.hersenziekte-sca1.nl

Ataxia research studies awarded funding for 2017

The National Ataxia Foundation (NAF) is pleased to announce that 27 promising ataxia research studies from the United States, Canada, Australia, Germany, the Netherlands and Portugal were awarded funding at the December 2016 NAF Board of Directors meeting for fiscal year 2017.

The following are some of the research proposals:

• Continue the National Ataxia Registry, Database, and Tissue Donation Program
• Development of intensive home based speech rehabilitation for ataxia patients
• Development of a Drosophila model for Spinocerebellar Ataxia type 36 (SCA36)
• Search for accurate neuroimaging markers
• Pathophysiology of SCA27
• Role of astrocytes  in the pathogenesis of SCA1 
• Development and mechanistic study of deep brain stimulation for the treatment of ataxia.
• Unraveling the mechanisms of motor neuron degeneration in SCA1
• Testing the therapeutic potential of Stem Cells in an animal model of SCA3
• Towards an anti-sense therapy for SCA1 in an animal model
• Advancing the therapeutic potential of exon skipping for SCA3

-----------------------------------------------------------

www.ataxia.org

Financiering voor 27 studies naar ataxie in 2017

De Nationale Ataxia Foundation, onze zusterorganisatie in de Verenigde Staten, heeft met haar geldinzamelingsactie rond kerst zoveel geld opgehaald dat zij 27 onderzoeksvoorstellen naar ataxie kan financieren.

De onderzoeksvoorstellen komen uit de Verenigde Staten, Canada, Australië, Duitsland, Nederland en Portugal. Het onderzoek is zeer divers.

Onderstaand is een overzicht van een aantal van de onderzoeken die gefinancierd zullen gaan worden.

• Opzetten van ataxie registratie, database en weefselbank.
• Ontwikkelen van spraaktherapie voor ataxie-patiënten
• Ontwikkelen van een fruitvliegmodel voor SCA36
• Zoeken naar indicatoren in neuroimaging technieken (MRI) om ziekte te volgen
• Onderzoek naar wat er mis gaat bij SCA27
• Rol van astrocyten - een soort zenuwcel - bij SCA1
• Diepe hersenstimulatie bij ataxie
• Onderzoeken van stamcel therapie bij SCA3 in een diermodel
• Verder ontwikkelen van anti-sense technologie bij SCA3 in dier- en celmodellen
• Verder onderzoeken van anti-sense technologie bij SCA1 in een diermodel

-----------------------------------------------------------------------------

www.ataxia.org

DNA repair mechanism in the modulation of age onset of ataxia

A genetic study looking at the DNA repair mechanism in the modulation of age onset in a range of ataxias

Several spinocerebellar ataxias (SCAs), known as polyglutamine diseases, are caused by an expansion in the genes which cause the ataxia. In this group of SCAs the gene is extended because of extra copies of a series of nucleotides (identified by the letters CAG).

It has been known for some time that longer coding CAG repeat expansions are associated with earlier disease onset. However, the difference in age at onset is not always accounted for by CAG repeat length in the DNA, which implies the existence of additional modifying factors.

A study investigating genetic modifiers in Huntington’s disease (another polyglutamine disease caused by a similar genetic defect as these SCAs) has led to the identification of genes (acting in the DNA repair pathways) that can predispose for an earlier appearance of symptoms.

The research team at UCL has followed up this finding by looking at an independent cohort of polyglutamine diseases, including SCAs 1, 2, 3, 6, 7 and 17, and have confirmed the association of DNA repair genes with the age of onset in SCAs. With this current project, they plan to understand in more detail the molecular mechanisms behind it, with the eventual aim of finding ways of modifying the system and developing treatments.

The research team at UCL also plan to expand these findings to other ataxias (including Friedreich’s ataxia, SCA8 and SCA12). Another part of the project involves working on a large number
of samples from people with unidentified ataxias. As mutations in DNA repair genes are causal in some ataxias, the research team will see whether the cause of the ataxia in these patients involves the DNA repair genes.

This may lead to the identification of new genes which cause ataxia and thus specific diagnoses for patients. This project will be run by a PhD student under the co-supervision of Dr Bettencourt and Prof Henry Houlden at the Institute of Neurology and Dr Paola Giunti at the London Ataxia Specialist Centre, located in the same institute at UCL.

--------------------------------------------------------------------------------
Newsletter Ataxia UK, issue 197, spring 2017, page 6.

DNA reparatie mechanisme en startleeftijd ataxie

Een aantal soorten spinocerebellaire ataxie (SCA) worden veroorzaakt door een extra stukje DNA. De afwijking bestaat uit een extra herhaling van drie bouwstenen van het DNA, namelijk de bouwstenen cytosine, adenine en guanine (afgekort CAG). Deze ataxie soorten worden PolyQ aandoeningen genoemd. SCA1, 2, 3, 6, 7 en 17 behoren hier toe.

Het is al enige tijd bekend dat hoe langer de CAG herhaling is, hoe eerder de ziekte zich zal openbaren. Maar toch klopt dit niet altijd. Er moeten dus nog andere factoren zijn die invloed hebben op het ontstaan van de aandoening. In het plaatje hieronder (D) is goed te zien dat bij een CAG herhaling van 23 de leeftijd waarop de symptomen ontstaan varieert van onder de 40 jaar tot boven de zestig jaar. 

Onderzoek bij een andere PolyQ aandoening (Ziekte van Huntington) heeft genen geïdentificeerd die mogelijk een rol spelen bij het eerder ontstaan van symptomen. De genen die hiervoor verantwoordelijk zijn hebben een rol in de reparatie van DNA. Het onderzoeksteam van UCL (University College London), neurologie instituut, heeft deze genen ook gevonden bij andere PolyQ aandoeningen waaronder ataxie.

Het team gaat nu onderzoeken wat het precieze mechanisme is van DNA reparatie en hoe de kennis gebruikt kan worden om behandeling van ataxie te ontwikkelen.
Daarnaast zal het team ook andere soorten ataxie (SCA8 en SCA12) bestuderen. Het onderzoek zal zich verder richten op patiënten waarvan de precieze diagnose nog niet gesteld is. Ook bij hen zal gekeken worden of er een afwijking te vinden is het het gen dat DNA repareert. Misschien is de oorzaak van ataxie een mutatie in het DNA reparatie gen.

--------------------------------------------------------------

Onderzoek gefinancierd door Ataxia UK.

Climbing fibers and ataxia

The research team of Dineke Verbeek (Department of Genetics of the UMCG, Groningen) has recently published an article that gives a new insight in the cause of genetically different types of ataxia. The group noted that a particular type of nerve fibers in the cerebellum shows a deviation in several types of ataxia.


The deviation is noted in climbing fibers. Climbing fibers carry information to the cerebellum. In the cerebellum the climbing fibers form synapses with the Purkinje cells and in those cells the information is processed.

Information enters the cerebellum via climbing fibers (blue arrow); the climbing fiber makes connections with the Purkinje cells (red tree); Info leaves the cerebellum via the nerve fibers of the Purkinje cell (red arrow)

Climbing fibers play an important role in cerebellar functioning. All nerve cells – including climbing fibers – in the cerebellum communicate via a well-organized network. Changes in this network could be the result of abnormal development of climbing fibers or caused by reduced functioning of these cells. In different SCA types including SCA1, SCA5, and SCA23 identical climbing fiber changes have been identified.

This observation suggests that a shared disease mechanism exists underlying these SCA types. However, future research is necessary to confirm whether all SCA types show similar climbing fiber alterations and whether this finding could be useful as a therapeutic target.

-------------------------------------------------------------------------------------------------

Smeets, C. J. L. M., & Verbeek, D. S. (2016). Climbing fibers in spinocerebellar ataxia: A mechanism for the loss of motor control. Neurobiology of Disease, 88, 96–106. http://doi.org/10.1016/j.nbd.2016.01.009

Klimvezels en ataxie

Het onderzoeksteam van Dineke Verbeek (Afdeling Genetica van het UMCG, Groningen) heeft recent een artikel gepubliceerd dat een mogelijk nieuwe kijk geeft op het ontstaan van genetisch verschillende ataxie typen. De groep merkte op dat een bepaald type zenuwvezel in de kleine hersenen een afwijking vertoont bij verschillende soorten ataxie.

Het gaat om de klimvezels. Via de klimvezels komt informatie de kleine hersenen binnen. De klimvezels maken contact met de Purkinje cellen in de kleine hersenen en via de uitlopers van de Purkinje cellen verlaat informatie de kleine hersenen. 

Informatie komt binnen (blauwe pijl) via de klimvezel; de klimvezel maakt contact met de Purkinje cellen (rode boom); informatie verlaat de kleine hersenen via de uitlopers van de Purkinje cellen (rode pijl)

Klimvezels spelen een belangrijke rol in het functioneren van de kleine hersenen. Alle zenuwcellen – waaronder klimvezels - in de kleine hersenen communiceren via een goed georganiseerd netwerk. Verstoringen in dit netwerk zouden veroorzaakt kunnen worden door verkeerde aanleg van de klimvezels of door verslechterd functioneren. In verschillende SCA typen waaronder bijvoorbeeld SCA1, SCA5 en SCA23 zijn identieke klimvezel veranderingen ontdekt.

Deze observatie veronderstelt dus dat er mogelijk een gemeenschappelijk ziektemechanisme is tussen verschillende SCA typen. Er is echter nog meer onderzoek nodig om te bevestigen of dit voor alle SCA typen het geval is en of deze bevinding ook perspectief biedt voor therapeutische interventie.

---------------------------------------------------------

Smeets, C. J. L. M., & Verbeek, D. S. (2016). Climbing fibers in spinocerebellar ataxia: A mechanism for the loss of motor control. Neurobiology of Disease, 88, 96–106. http://doi.org/10.1016/j.nbd.2016.01.009

Nederlands onderzoek SCA1 - vervolg

Elf Nederlandse families waarin de zeldzame, erfelijke ziekte SCA1 voorkomt zijn in september 2015 begonnen om geld in te zamelen voor de ontwikkeling van een behandelwijze voor deze ziekte.

Op 5 februari 2016 was het benodigde bedrag om het onderzoek te starten, 150.000 euro, binnen.

Op 8 november 2016 is de stand zelfs 226.613 euro. Daarnaast is er subsidie aangevraagd bij een Franse organisatie (AFM Téléthon). Er is 49.480 euro subsidie toegekend. De subsidie gelden zullen worden aangewend voor een analytisch laboratorium medewerker ter ondersteuning van de wetenschappelijk onderzoeker.

Onderzoek

De hersenziekte SCA1 (SpinoCerebellaire Ataxia type 1) ontstaat doordat er een fout eiwit in de kleine hersenen gemaakt wordt. Door dit foute eiwit sterven er cellen af in de kleine hersenen, en de schade die zo ontstaat is onomkeerbaar en leidt tot symptomen van SCA1.

In het Leids Universitair Medisch Centrum wil de onderzoeksgroep het eiwit een klein beetje veranderen zodat er minder schadelijk eiwit wordt gemaakt zodat het eiwit minder schade in de hersenen kan aanrichten. 

Het ontwikkelen van nieuwe therapieën begint veelal met onderzoek in gekweekte cellen in het laboratorium. Nu wordt er nog vaak gebruik gemaakt van cellen die niet heel veel lijken op menselijke hersencellen. Een nieuwe ontwikkeling is het gebruiken van zogeheten ‘geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS cellen)’. Door middel van een moleculair trucje, kunnen de huidcellen veranderd worden in hersencellen. Als deze huidcellen dan afkomstig zijn van een SCA1 patiënt, heb je meteen een goed onderzoeksmodel van SCA1. Door dit onderzoek uit te voeren in een celmodel wat de hersenen beter nabootst, hoopt de groep  sneller tot een nieuwe therapie te komen.

Stand van zaken

• Begin november is er een wetenschappelijk onderzoeker geselecteerd die vanaf 1 december voor en periode van 2 jaar onderzoek gaat doen naar de ontwikkeling van een medicijn voor SCA1.

• Eind november 2016 zijn de laatste huidbiopten, nodig voor het onderzoek van SCA1 patiënten en hun familieleden, afgenomen. 

Het stukje huid wat afgenomen is wordt in het laboratorium zo behandeld dat de cellen veranderen in hersencellen. Dit is de ideale manier om de werking van een therapie in het laboratorium to controleren. 

---------------------------------------------------------------------
Elf families met ongeneeslijke erfelijke ziekte SCA1 zamelen 150.000 euro in voor onderzoek
Website: Hersenziekte - SCA1

Eerste ataxie patiënten doen mee met klinische studie

BioHaven Pharmaceuticals is begonnen met een klinische studie voor cerebellaire ataxie patiënten om de werkzaamheid van hun middel BHV-5147 te testen.

BHV-4157 is een nieuwe chemische stof die het glutamaat in de hersenen regelt. Glutamaat is één van de belangrijkste stoffen in de hersenen die de overdracht van zenuwsignalen tussen de zenuwen regelt.

De studie is een fase 2b/3 studie. In fase 2 wordt de optimale dosis van het geneesmiddel bepaald. In fase 3 wordt de werkzaamheid van het geneesmiddel bestudeerd. De studie wordt in meerdere locaties in de USA uitgevoerd. Er zullen ongeveer 120 SCA patiënten meedoen. Een deel van de patiënten zal een placebo (nepgeneesmiddel) krijgen. Zowel de arts, onderzoeker als de patiënt zelf weten niet of een deelnemer het geneesmiddel krijgt of het nepmedicijn. Op deze manier kan de werking van het geneesmiddel zo eerlijk mogelijk bestudeerd worden.

De studie bestudeert of BHV-4157 de SARA score (Scale for Assessment and Rating of Ataxia) na 8 weken medicijn gebruik zal beïnvloeden. Verder wordt er ook gekeken of de tijd die de patiënt nodig heeft om 8 meter te lopen verandert na 8 weken BHV gebruik. 

De volgende patiënten kunnen meedoen in een van de centra in de USA: patiënten met de diagnose SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA8 of SCA10. De leeftijd van de deelnemers moet tussen de 18 en 75 liggen. Verder moeten de kandidaten nog 8 meter kunnen lopen. Krukken en andere hulpmiddelen zijn toegestaan. De SARA score moet tussen de 8 en 30 liggen.

De verwachting is dat de studie afgerond zal zijn in augustus 2017.

-----------------------------------

RareDiseaseReport online, 22 december 2016

BioHaven - weesgeneesmiddelen status

Elf families met ongeneeslijke erfelijke ziekte SCA1 zamelen €150.000 in voor onderzoek

Onderzoek start direct

Elf families waarin de zeldzame, ongeneeslijke en erfelijke ziekte SCA1 voorkomt, hebben in vijf maanden tijd €150.000 ingezameld voor de ontwikkeling van een behandelwijze voor deze ziekte. De eerste fase van het onderzoek wordt direct gestart dankzij dit bedrag, dat is ingezameld door donaties en verschillende sponsoracties. Het onderzoek wordt uitgevoerd in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) door onderzoekster dr. Willeke van Roon-Mom. Vanmiddag overhandigde de initiatiefnemer een grote cheque aan de Hersenstichting, die de kwaliteit van het onderzoek bewaakt.

Vlnr: dr. Willeke van Roon-Mom (LUMC), Amber van der Toorn (Hersenstichting), Henk Engel (inititiatiefnemer).

SCA1 (Spinocerebellaire ataxie type 1) is een erfelijke ziekte van het centrale zenuwstelsel. De kleine hersenen, die beweging aansturen, sterven af door een defect in het ATXN1-gen. De eerste SCA1-symptomen zijn spraak-, slik- en loopstoornissen. Het ziekteverloop is ernstig. Patiënten belanden van een rollator in een rolstoel met uiteindelijk vroegtijdig overlijden tot gevolg. In Nederland zijn er vijftien families met SCA1.

Schoonzus met SCA1

Initiatiefnemer van de inzamelingsactie is dr. Henk Engel; zijn schoonzus Johanna heeft SCA1. Hij merkte bij haar vreemde bewegingen op. En omdat Johanna's zus toen in een vergevorderd stadium van SCA1 was, liet Johanna zich testen. Helaas werd de ziekte ook bij haar vastgesteld. Johanna heeft vier kinderen. Haar kinderen hebben 50% kans dat ze de ziekte ook krijgen. Voor Henk, klinisch chemicus, was dit reden om Nederlandse families met SCA1 in kaart te brengen en de onderzoeksliteratuur in te duiken. Zo kwam hij in contact met onderzoekster Willeke van Roon-Mom van het LUMC. Zij doet onderzoek naar erfelijke hersenaandoeningen.

Om onderzoek naar SCA1 te kunnen starten was minimaal € 150.000 nodig. Om het geldbedrag bij elkaar te krijgen, startte Henk in september 2015 met alle betrokken families een actie. De website www.hersenziekte-sca1.nl werd in het leven geroepen en allerlei acties werden gestart. Eerder dan verwacht is de € 150.000 bijeengebracht en kan de eerste fase van het onderzoek direct starten. Voor de onderzoeksfasen daarna blijft de inzamelingsactie nog doorgaan.

Fout eiwit beetje veranderen

Dr. Willeke van Roon-Mom: ‘De hersenziekte SCA1 ontstaat doordat er een fout eiwit in de kleine hersenen gemaakt wordt. Door dit foute eiwit sterven er cellen af in de kleine hersenen. De schade die zo ontstaat is onomkeerbaar en leidt tot symptomen van SCA1. In deze eerste fase gaan we zoeken naar manieren om het foute eiwit een klein beetje te veranderen, of we zorgen ervoor dat er minder schadelijk eiwit gemaakt wordt zodat het minder schade in de hersenen kan aanrichten.'

Peter Schoof, directeur van de Hersenstichting: ‘Wat mooi dat dit grote bedrag in zo'n korte tijd bij elkaar is gebracht. Als Hersenstichting hebben we de expertise om de beste onderzoekers te koppelen aan beschikbaar geld. Dr. Willeke van Roon-Mom van het LUMC is een toponderzoeker van de categorie hersenaandoeningen waar SCA1 onder valt.'

-------------------------------------------------------------

Persbericht Hersenstichting,16 februari 2016

SCA in Turkije

In Zuid Turkije zijn 159 patiënten met de diagnose spinocerebellaire ataxie (SCA) onderzocht. Er is gekeken naar het type ataxie, de grootte van het verlengde stukje DNA en de klinische eigenschappen.

Het gebied ligt in de hoek van de Middellandse zee bij de grens met Syrië. 

Er is onderzocht of de 159 patiënten met de diagnose SCA een meer precieze diagnose konden krijgen. Er is gezocht naar één van de volgende zes types ataxie namelijk SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7 en SCA17. De andere soorten zijn buiten beschouwing gelaten.

Alleen de types SCA1, SCA3, SCA7 en SCA17 werden gevonden. Er waren geen patiënten met de diagnose SCA2 en SCA6. Types SCA1 en SCA17 kwamen relatief vaker voor dan de types SCA3 en SCA7. De gegevens over het type SCA, de beginleeftijd en de lichamelijke klachten zijn samengevat in de tabel hieronder.


                    Patiënten        Frequentie       Beginleeftijd         Klacht
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------
SCA1              7                     4,4%                  7 - 40                  Loopproblemen
SCA2              0                       -                          -                       -
SCA3              1                     0,6%                    12                     Coördinatie
SCA6              0                       -                           -                      -
SCA7              1                     0,6%                      3                     Gezichtsverlies
SCA17            6                     3,8%                   1 - 36                 Coördinatie


In de studie werd ook aangetoond dat het verloop van de ziekte afhangt van de leeftijd waarop de symptomen duidelijk worden. Hoe eerder de ziekte begint hoe sneller de ziekte zal verlopen.

SCA's die op een hele jonge leeftijd beginnen zijn meestal overgeërfd via de vader.

------------------------------------------------------------------------

Turk J Med Sci. 2015;45(6):1228-33, Mutation analysis of 6 spinocerebellar ataxia (SCA) types in patients from southern Turkey, Pazarci P, Kasap H, Koç AF, Altunbaşak S, Erkoç MA.

Ontdekker SCA1 in het zonnetje gezet

De gouverneur van Minnesota, één van de staten van Amerika, heeft 12 september 2015 als de "Dokter Harry Orr Dag" uitgeroepen. Dit gebeurde tijdens het ataxie evenement "Walk, Stroll 'n Roll" voor ataxie (vertaling Loop, Wandel en Rol voor ataxie).

Dokter Harry Orr

Dr. Orr was de mede-ontdekker van het SCA1 gen. Hij is verder (mede)auteur van meer dan 100 wetenschappelijke artikelen betreffende de erfelijkheid en pathologie van ataxia en heeft een generatie van nieuwe onderzoekers op het gebied van ataxie opgeleid. 

Daarnaast speelt Dr. Orr een belangrijke rol bij de Amerikaanse patiënten vereniging (National Ataxia Foundation, NAF).  In het bestuur is hij verantwoordelijk voor het onderzoek naar ataxie. Hij adviseert over onderzoek, beoordeelt ingediende onderzoeksvoorstellen en ontwikkelt het onderzoeksprogramma.