uniQure - gene therapy SCA3 mousemodel

uniQure is a leading gene therapy company advancing transformative therapies for patients with severe medical needs.

Spinocerebellar Ataxia Type 3, also known as Machado-Joseph disease, is caused by a CAG-repeat expansion in the ATXN3 gene that results in an abnormal form of the toxic protein ataxin-3, leading to brain degeneration that results in movement disorders, rigidity, muscular atrophy and paralysis.

The company has engineered an artificial microRNA candidate, AMT-150, to target the ataxin-3 gene in a SCA3 knock-in mouse model. 

An inactivated virus vector is used to deliver AMT-150 to the nerve cells. The virus containing AMT-150 is injected close to the cerebellum. 

The 6-week proof-of-concept study demonstrated that a single AMT-150 injection in the cerebrospinal fluid resulted in significant mutant ataxin-3 lowering at each of the primary sites of disease neuropathology, namely the cerebellum (up to 53%) and brainstem (up to 65%).

These results were corroborated by preclinical studies in human induced Pluripotent Stem Cell (iPSC)-derived neurons showing a dose-dependent lowering of ataxin-3 mRNA of up to 55%.

These studies further demonstrate the potential utility and safety profile of the miQURE™ technology, the Company’s proprietary gene-silencing platform.

“We believe that the data from these preclinical studies in the knock-in mouse model and in iPSC-derived neurons show the potential of AMT-150 to alter the course of this devastating disease after a single administration,” stated Sander van Deventer, M.D., Ph.D., chief scientific officer at uniQure.



---------------------------------------------------------------
Press release, 7 May 2019

uniQure - gentherapie bij SCA3 diermodellen

uniQure is één van de leidinggevende bedrijven op het gebied van het ontwikkelen van gentherapie voor patiënten met een ernstige erfelijke aandoening.


SCA3 wordt veroorzaakt door een te lang stukje erfelijk materiaal in het ATXN3 gen. Hierdoor wordt er een toxisch eiwit, ataxin-3, geproduceerd waardoor zenuwcellen afsterven. Dit veroorzaakt de ataxie symptomen.


Het bedrijf heeft een klein stukje RNA (microRNA) ontwikkeld dat zich richt op het ziekmakende gen in het muismodel. Dit stukje materiaal wordt AMT-150 genoemd.


AMT-150 wordt in een geïnactiveerd virus gebracht zodat het middel de zenuwcellen bereikt. Met een injectie wordt het virus dichtbij de kleine hersenen ingespoten.



In een muismodel met SCA3 heeft men aangetoond dat 6 weken na de injectie met AMT-150 de hoeveelheid verkeerd eiwit (ataxin-3) in de kleine hersenen (tot 53%) en in de hersenstam (tot 65%) was afgenomen.


Er zijn ook experimenten gedaan met zenuwcellen van SCA3 patiënten verkregen via stamcel techniek. De resultaten bij de muizen komen overeen met de bevindingen bij de SCA3 zenuwcellen.


uniQure geeft aan dat de huidige data verkregen met een enkele injectie AMT-150, de potentie hebben om het verloop van de ziekte te veranderen. uniQure zal verder gaan met de studies.

----------------------------------------------------------------

Persbericht, 7 mei 2019

Wetenschappelijk onderzoek naar ataxie

De Mayo Clinic in Amerika doet onderzoek naar ataxie en voornamelijk de vorm die veroorzaakt wordt door extra herhalingen in het DNA (nucleotide herhalingen). 

Er wordt veel onderzoek gedaan naar de genetische aanleg van ataxie. Sommige erfelijke vormen van ataxie worden veroorzaakt door een extra herhaling van een aantal aminozuren (bouwblok van eiwitten). Helaas is er tot nu toe nog geen behandeling ontdekt. 

De studie richt zich op ataxie patiënten en hun familieleden met het extra stukje DNA. De deelnemers zullen klinisch onderzocht worden. Verder zal er lichaamsmateriaal van de deelnemers verzameld worden en opgeslagen worden in een biobank.  

Alle gegevens zullen geanalyseerd worden. Hierdoor zal de klinische, genetische en pathologische kennis van ataxie verbeterd worden. En misschien zal er een behandeling voor deze vorm van ataxie gevonden worden. 

Wat houdt het onderzoek in voor de deelnemers?

1.    Er zal een gesprek gehouden worden met de deelnemers over hun medisch verleden en hun familie geschiedenis. 

2.    De deelnemers zullen een klinisch onderzoek ondergaan.

3.    De deelnemers wordt gevraagd om een bloedstaal af te geven en eventueel ook een beetje urine, ontlasting, stukje huid en/of  hersenvocht via een lumbaal punctie (via het ruggenmerg).

Wie kan deelnemen?

Iedereen die de diagnose ataxie heeft of een aandoening met een extra herhaling in het DNA (met uitzondering van de ziekte van Huntington) kan deelnemen aan de studie. Ook familieleden die geen symptomen vertonen kunnen deelnemen. Meerdere deelnemers uit één familie wordt op prijst gesteld.

Geïnteresseerden kunnen contact opnemen met het Neuroscience Research Center op

+1 904-953-6096.

Using gene silencing to alleviate common ataxia

June 20, 2018


Michigan Medicine - University of Michigan

In what researchers are calling a game changer for future ataxia treatments, a new study showed the ability to turn down the disease progression of the most common dominantly inherited ataxia, Spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3), also known as Machado-Joseph disease.

Spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) affects about one in 20,000 people. There's no disease-modifying therapy available, and patients slowly progress to an early death. A single gene mutation causes this neurodegenerative disease, making it an ideal target for a group of University of Michigan researchers.


For this preclinical study published in the Annals of Neurology, University of Michigan researchers employed nucleotide-based gene silencing to target the SCA3 disease gene, ATXN3. They greatly reduced levels of the mutant RNA coded by the gene in a mouse model of the disease without any toxic effects.


"Recent advances in antisense oligonucleotide technology provided us with a great opportunity for therapeutic targeting ," says co-first author Hayley McLoughlin, Ph.D., research investigator in the U-M Department of Neurology. "Although we still don't yet know the exact point of no return for this disease, we know how to turn things down before the disease burden accumulates to the point of detriment."

After two treatments, McLoughlin says the mouse model, which normally replicates similar disease motor phenotypes, is completely rescued. Importantly, it's the first time this animal model has been corrected through any therapy and is substantial proof-of-concept for future human clinical trial preparation.


"These encouraging results move us one step closer to disease-slowing therapy for this fatal disorder," says senior author Henry Paulson, M.D., Ph.D., a U-M professor of neurology and director of the Michigan Alzheimer's Disease Center. "They also offer hope that similar approaches might work for a number of brain diseases caused by the deleterious action of specific disease genes."

Team awarded $2.15M

Next, the U-M team in collaboration with Ionis Pharmaceuticals will pursue final drug development with a new U01 grant from the National Institute of Neurological Disorders and Stroke, at the National Institutes of Health. The U01 CREATE Bio Optimization Track funds researchers' work on potential therapies with an end goal of nominating a clinical candidate.


----------------------------------------------------------------
Hayley S. McLoughlin, Lauren R. Moore, Ravi Chopra, Robert Komlo, Megan McKenzie, Kate G. Blumenstein, Hien Zhao, Holly B. Kordasiewicz, Vikram G. Shakkottai, Henry L. Paulson. Oligonucleotide therapy mitigates disease in Spinocerebellar Ataxia Type 3 mice. Annals of Neurology, 2018; DOI: 10.1002/ana.25264

Gen uitschakeling om ataxie te verlichten

Een nieuwe studie wordt door onderzoekers een game changer voor toekomstige ataxie behandelingen genoemd. De studie laat zien dat de progressie van SCA3 gestopt kan worden.

Spinocerebellaire ataxie type 3 (SCA3) wordt veroorzaakt door een enkele genmutatie. Hierdoor is SCA3 een ideaal onderzoeksonderwerp voor een groep onderzoekers van de Universiteit van Michigan.


In deze preklinische studie is het onderzoekers van de Universiteit van Michigan gelukt om het SCA3 ziekte gen ATXN gedeeltelijk uit te schakelen. De hoeveelheid “verkeerd” eiwit die door de fout in het DNA wordt gemaakt nam enorm af. De techniek die hiervoor wordt gebruikt heet anti-sense technologie.


"Recente vooruitgang in de antisense oligonucleotide technologie bood ons een kans om een therapeutische behandeling voor ataxie te ontwikkelen," zegt mede-eerste auteur Hayley McLoughlin, Ph.D., onderzoeker in de U-M afdeling Neurologie. "We weten nog steeds niet exact hoeveel verkeerd eiwit we moeten wegvangen voordat de ziekte tot stand gebracht wordt, maar we kunnen nu de aandoening aanpakken voordat er al te veel schade is aangericht ", aldus Hayley McLoughlin, onderzoeker bij de afdeling Neurologie.


Na twee behandelingen zijn de muizen volledig hersteld, zegt McLoughlin. Dit is de eerste keer dat een diermodel is genezen door middel van een therapie. De studie kan een belangrijke bijdrage leveren voor de voorbereiding van toekomstige klinische proeven bij de mens.


"Deze bemoedigende resultaten brengen ons een stap dichter bij de ziektevertragende therapie voor deze fatale aandoening", zegt senior auteur Henry Paulson, M.D., Ph.D., een U-M professor in de neurologie en directeur van het Michigan Alzheimer's Disease Center. " 

---------------------------------------------------------------------------
Hayley S. McLoughlin, Lauren R. Moore, Ravi Chopra, Robert Komlo, Megan McKenzie, Kate G. Blumenstein, Hien Zhao, Holly B. Kordasiewicz, Vikram G. Shakkottai, Henry L. Paulson. Oligonucleotide therapy mitigates disease in Spinocerebellar Ataxia Type 3 mice. Annals of Neurology, 2018; DOI: 10.1002/ana.25264

Abnormal eyeblink in preclinical SCA3 mutation carriers

Spinocerebellar ataxias (SCAs) are a group of autosomal dominantly inherited degenerative diseases. As the pathological process probably commences years before the first appearance of clinical symptoms, preclinical carriers of a SCA mutation offer the opportunity to study the earliest stages of cerebellar dysfunction and degeneration.

To study the earliest stages of cerebellar dysfunction an eye blink test is performed in 18 preclinical carriers of a SCA3 mutation and 16 healthy, age-matched controls. The participants were presented with repeated pairings of an auditory tone with a supraorbital nerve stimulus with a delay interval of 400 ms.


Preclinical carriers acquired significantly less conditioned eyeblink responses than controls and learning rates were significantly reduced. This motor learning defect was, however, not associated with the predicted time to onset.

Eye blink is impaired in preclinical carriers of a SCA3 mutation, as a result of impaired motor learning capacities of the cerebellum and is thus suggestive of cerebellar dysfunction. The eye blink test can be used to detect but probably not monitor preclinical cerebellar dysfunction in genetic ataxias, such as SCA3.

------------------------------------------------------------------------
Artikel

Abnormaal oog knipperen bij SCA3 mutatie dragers

Spinocerebellaire ataxia 3 (SCA3) is een autosomaal dominant erfelijke degeneratieve ziekte. Het pathologische proces begint waarschijnlijk jaren voor de eerste klinische symptomen beginnen.


Om de vroegste stadia van cerebellaire dysfunctie en degeneratie te bestuderen kan een bepaald experiment met oogknipperen worden gebruikt.

Dragers van de SCA3 mutatie die nog geen symptomen vertoonden ondergingen een oogknippertest. Gezonde vrijwilligers dienden als controle groep. De test bestaat uit een geluid via een koptelefoon gevolgd door een pufje in het oog (of stimulatie van de zenuw boven het oog). Het pufje in het oog (of het stroompje op de zenuw) zorgt ervoor dat je onwillekeurig je oog sluit (knippert). De proefpersonen gaan na verloop van tijd, onbewust, het oog al sluiten bij het horen van het geluid.

De dragers van de SCA3 mutatie hadden duidelijk meer moeite met het leren van het sluiten van het oog na een geluid signaal dan de controle groep. Dit wijst erop dat het cerebellum al minder goed functioneert voordat de symptomen zich openbaren. De oogknippertest kan niet gebruikt worden om te voorspellen wanneer de eerste symptomen zich zullen openbaren.

-------------------------------------------------------------------------------

Artikel

uniQure - gentherapie voor SCA3 in de pijplijn

19 november 2018


Lexington (MA, USA) en Amsterdam (Nederland)

uniQure NV, een toonaangevend bedrijf in gentherapie kondigde vandaag, tijdens de Onderzoek- en Ontwikkelingsdag in New York City, de uitbreiding aan van zijn onderzoekspijplijn met een nieuwe AAV-gentherapiebenadering voor de behandeling van onder andere Spinocerebellaire Ataxia Type 3 (SCA3).

Gentherapie is een medische behandeling die de genetische code, ook wel bekend als DNA, kan aanpassen. De genetische code is het bouwplan voor de eiwitten in het lichaam. Als er een foutje in een stukje van de genetische code zit, dan wordt het bijbehorende eiwit niet of niet goed aangemaakt. Dit geeft problemen.

In een studie met menselijke zenuwcellen die verkregen zijn vanuit stamcellen werd aangetoond dat AMT-150 het verkeerde eiwit (ataxin-3) met 65% verminderde zonder ongewenste neven effecten. 

Ook bij muizen met SCA3 werd aangetoond dat na één toediening van AMT-150, de hoeveelheid verkeerd eiwit verminderde met 65% in de hersenstam. 

Preklinische studies geven aan dat het mogelijk is om met een enkele toediening van AMT-150 een langdurig effect te krijgen. Dit effect is zelfs te meten in de meest aangedane delen van de hersenen. AMT-150 lijkt ook veilig te zijn. 

Op dit moment wordt de veiligheid nog verder getest in grotere dieren. 

-------------------------------------------------------------------------

uniQure

UniQure - gene therapy pipeline extended to SCA3

November 19, 2018


Lexington (MA, USA) and Amsterdam (Netherlands)


uniQure N.V., a leading gene therapy company advancing transformative therapies for patients with severe medical needs, today announced the expansion of its research pipeline with novel AAV gene therapy approaches to treating among others Spinocerebellar Ataxia Type 3 (SCA3) at the Company’s Research & Development Day held this morning in New York City.

“We are very proud of the progress the Company has made to deliver extensive preclinical data for these new gene therapy programs that expand our pipeline and further validate uniQure’s potential best-in-class vector delivery platform,” stated Sander van Deventer, M.D., Ph.D., chief scientific officer at uniQure. “The addition of these gene therapy candidates for indications in the liver and CNS brings us yet another step closer towards uniQure's goal of delivering transformational medicine to patients suffering from genetic diseases. We look forward to advancing these programs closer to the clinic in 2019.”

uniQURE introduced the new gene therapy candidate AMT-150 as a novel treatment for Spinocerebellar Ataxia Type 3 (SCA3), a central nervous system disorder.


AMT-150 is a one-time, intrathecally-administered, AAV gene therapy incorporating the Company’s proprietary miQURE™ silencing technology that is designed to halt ataxia in early manifest SCA3 patients.


In an in-vitro study with human Induced Pluripotent Stem (IPS) derived neurons, AMT-150 has been shown to lower the human ataxin-3 protein by 65 percent, without any off-target effects. The Company also performed a proof-of-concept in-life study in SCA3 mice demonstrating that AMT-150 was able to lower toxic ataxin-3 protein by 65 percent in the brain stem after a single administration. Further studies in non-human primates demonstrate the ability to distribute and express a reporter gene at a clinically relevant level in the most degenerated brain regions in SCA3.


These preclinical studies show that a single administration of AMT-150 results in sustained expression and efficient processing with on-target engagement. They also show that AMT-150 appears to be safe due to the lack of off-target activity.


The Company is currently performing studies in large animals to demonstrate further safety and efficacy.
-------------------------------------------------------------------------

Pressrelease

Spinocerebellar ataxia: imaging biomarkers

Currently, the most common clinical scores for rating the disease severity are the Scale for the
Assessment and Rating of Ataxia (SARA). However, the SARA score cannot be used to evaluate pre-manifest individuals and their small effect size would require large numbers of patients in clinical trials, which is an issue due to the scarcity of SCA.


As gene-based therapies are showing promise in preventing or reversing SCA pathophysiology, there is a need for biomarkers with effect sizes greater than clinical scores, which can be used in trials on small sample sizes.

Study

In the study a unique cohort of 57 patients with SCA1, SCA2, SCA3  and SCA7 and 24 healthy controls of similar age, sex and body mass index was enrolled. Longitudinal clinical and imaging data at baseline and follow-up (mean interval of 24 months) were collected.

Clinical scores worsened as atrophy increased over time. However, atrophy of cerebellum and pons showed very large effect sizes compared to clinical scores. Imaging was sensitive to microstructural cross-sectional differences that were not captured by conventional methods. Automated imaging also showed larger effect sizes than manual imaging.

Conclusion

This study showed that volumetry (imaging) outperformed clinical scores to measure disease progression in SCA1, SCA2, SCA3 and SCA7.


Therefore, the researchers advocate the use of volumetric biomarkers in therapeutic trials of autosomal dominant ataxias. In addition, automated imaging showed larger effect size than manual imaging to detect cross-sectional microstructural alterations in patients relative to controls.

-------------------------------------------------------------------------------------
Autosomal dominant cerebellar ataxias: Imaging biomarkers with high effect sizes, Isaac M. Adanyeguh et al., Neuroimage Clin. 2018; 19: 858–867.
Published online 2018 Jun 14. doi: 10.1016/j.nicl.2018.06.011

Hoe progressie van SCA te meten?

Als er nieuwe therapieën voor SCA ontwikkeld worden, wordt het steeds belangrijker om de voortgang van de aandoening zeer nauwkeurig te meten. Nu worden vaak de klinische scores van gemeten met behulp van de SARA schaal om de progressie van ataxie te bepalen.  Deze SARA schaal is niet heel nauwkeurig. De uitkomst kan beïnvloed worden door allerlei factoren zoals vermoeidheid of het soort schoenen. De SARA schaal kan ook niet gebruikt worden bij patiënten die nog geen of heel weinig symptomen vertonen.

Als de progressie van de aandoening precies gemeten kan worden, is het makkelijker in een klinische trial om aan te tonen een therapie werkt. Ook is het dan mogelijk om een klinische trial te doen met minder patiënten.

Onderzoek

In een onderzoek zijn 57 patienten met SCA1, SCA2, SCA3 en SCA7 gedurende 24 maanden gevolgd. Als controle zijn 24 gezonde vrijwilligers van dezelfde leeftijd, geslacht en gewicht gevolgd.

Bij alle deelnemers werd de SARA schaal gemeten en werd het volume van de aangedane hersendelen bepaald.

Resultaat

Het meten van het volume van de hersendelen levert een nauwkeuriger resultaat dan de klinische SARA score. Via een volume bepalingsmetode (FBA) konden zelfs microstructurele veranderingen gezien worden.

Conclusie

De onderzoekers pleiten er dan ook voor om deze methode als biomarker te gebruiken om de progressie van ataxie te bepalen.

----------------------------------------------------------------------------------------
Autosomal dominant cerebellar ataxias: Imaging biomarkers with high effect sizes, Isaac M. Adanyeguh et al., Neuroimage Clin. 2018; 19: 858–867.
Published online 2018 Jun 14. doi:  10.1016/j.nicl.2018.06.011

Sleep apnea in Machado-Joseph disease: a clinical and polysomnographic evaluation

Machado-Joseph disease (MJD) or spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) is the most common type of autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA). Sleep disorders have been described as frequent non-motor symptoms in MJD, and with marked impairment on quality of life. However, few studies have evaluated the frequency and characteristics of sleep apnea in MJD.

This study analyzed the prevalence of sleep apnea in 47 patients with MJD by using polysomnography. Clinical variables such as age, age at onset of symptoms, duration of symptoms (at time of evaluation), body index mass, ataxia scales severity and CAG repeat length were compared with polysomnographic findings.


Thirty four percent of MJD patients had OSAS, and 42.5% had excessive daytime somnolence. There were no differences considering ataxia severity, CAG repetition length or other clinical variable.

Conclusions

Patients with MJD have high frequency of obstructive sleep apnea, and this sleep disorder is not correlated with ataxia severity, CAG repetition length or other clinical variable.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sleep apnea in Machado-Joseph disease: a clinical and polysomnographic evaluation, Sleep Med. 2018 Apr 25;48:23-26. doi: 10.1016/j.sleep.2018.04.002. [Epub ahead of print]

Slaap apneu in ziekte van Machado-Joseph (SCA3)

Machado-Joseph disease (MJD) of spinocerebellaire ataxie type 3 (SCA3) is het meest voorkomende type van autosomaal dominante spinocerebellaire ataxie (SCA). Slaapstoornissen zijn beschreven als frequente niet-motorische symptomen bij MJD. Dit gaat duidelijk samen met een verslechtering van de kwaliteit van leven. Er zijn echter weinig studies die de frequentie en kenmerken van slaapapneu bij MJD hebben geëvalueerd.

Wat is slaapapneu?

Een ademstilstand tijdens de slaap wordt slaapapneu genoemd. Daar is niks mis mee als het niet te lang duurt en niet te vaak voorkomt. Doordat het lichaam dan te weinig zuurstof krijgt, zorgt het er zelf voor dat u het signaal krijgt om wakker te worden. Wanneer een apneu te vaak voorkomt, heeft dit tot gevolg dat uw slaap verstoord kan zijn waardoor gezondheidsklachten kunnen ontstaan.


Apneus kunnen optreden doordat uw spieren tijdens de slaap ontspannen, waardoor de tong en zachte delen in de keel de ademhaling blokkeren. Dit wordt een obstructief slaapapneu syndroom genoemd. 

Studie

Deze studie analyseerde hoe vaak slaapapneu voorkomt bij 47 patiënten met MJD middels een slaaponderzoek. Klinische variabelen zoals leeftijd, leeftijd bij aanvang van de symptomen, duur van de symptomen (op het moment van evaluatie), bodyindex-massa, ernst van de ataxie symptomen (SARA schaal) en CAG herhalingslengte werden vergeleken met bevindingen van het slaaponderzoek.

Vierendertig procent van de MJD-patiënten had obstructief slaapapneu syndroom en 42,5% was overmatig slaperig overdag. Er waren geen verschillen met betrekking tot de ernst van ataxie, CAG-herhalingslengte of andere klinische variabelen. 

Conclusie 

Patiënten met MJD hebben een hoge frequentie van obstructieve slaapapneu en deze slaapstoornis is niet gecorreleerd aan de ernst van ataxie, CAG-herhalingslengte of andere klinische variabelen.

-----------------------------------------------------------------------------------------

Sleep apnea in Machado-Joseph disease: a clinical and polysomnographic evaluation, Sleep Med. 2018 Apr 25;48:23-26. doi: 10.1016/j.sleep.2018.04.002. [Epub ahead of print]

Oproep voor deelname aan wetenschappelijk onderzoek - SCA3

De afdeling Neurologie van het Radboudumc is op zoek naar mensen die weten dat zij SCA3 hebben en daar ook klachten van hebben.


Uit recent onderzoek bij patiënten met verschillende soorten ataxie is gebleken dat herhaalde elektrische stimulatie van de kleine hersenen gedurende twee weken tot vermindering van coördinatiestoornissen kan leiden. Het effect hiervan hield in ieder geval drie maanden aan. Het Radboudumc wil met dit onderzoek achterhalen of dit ook het geval is voor SCA3. Graag verwijzen wij ook naar de ADCA-krant van juli 2017.


In dit onderzoek worden deelnemers door middel van het toeval toegewezen aan ofwel ‘echte stimulatie’ van de kleine hersenen ofwel ‘nep-stimulatie’ van de kleine hersenen. Zowel uzelf als de onderzoeker die de uitkomsten zal analyseren, weet niet in welke groep u zit. De elektrische stimulatie of ‘nep-stimulatie’ vindt plaats gedurende twee achtereenvolgende weken, waarbij twee keer vijf dagen achtereen (maandag t/m vrijdag) gestimuleerd zal worden.

Het onderzoek is pijnloos en de stimulatie zal zo'n 20 minuten duren.

Voor en na de stimulatie zullen we verschillende onderzoeken en metingen verrichten om te beoordelen of de ernst van de coördinatiestoornis verminderd is. Daarnaast vragen we u enkele vragenlijsten in te vullen en zullen we enkele geheugentesten uitvoeren.

Een gedeelte van deze tests zal herhaald worden na 3, 6 en 12 maanden.

Het onderzoek vindt plaats in het Radboudumc in Nijmegen. Reis- en parkeerkosten zullen vergoed worden. Omdat het eerdergenoemde onderzoek aantoonde dat de stimulatie vooral effect had bij patiënten die nog in een relatief vroege fase van de ziekte zaten, zoeken wij voor dit onderzoek patiënten die nog niet afhankelijk zijn van een rollator of rolstoel.



Voor meer informatie of het kenbaar maken van interesse om deel te nemen kunt u contact opnemen met Roderick Maas, onderzoeker en neuroloog in opleiding:



Email:Roderick.maas@radboudumc.nl

Telefoonnummer:024-3615205



Met vriendelijke groet,



Drs. Roderick Maas, onderzoeker en neuroloog in opleiding
Dr. Bart van de Warrenburg, projectleider en neuroloog

Elektrische stimulatie van de kleine hersenen als behandeling voor SCA3

Spinocerebellaire ataxie type 3 (SCA3) behoort tot een groep erfelijke ziekten van het centrale zenuwstelsel. Hierbij zijn vooral de kleine hersenen (het cerebellum) aangedaan. Symptomen kunnen per patiënt verschillen, maar bewegingsstoornissen staan op de voorgrond. Het belangrijkste probleem is dat SCA3, en ook andere vormen van ataxie, niet behandelbaar zijn. Er zijn spannende ontwikkelingen, bijvoorbeeld op het gebied van gentherapie, maar op dit moment kunnen we alleen proberen de symptomen te verlichten. En zelfs daarvoor zijn er weinig behandelopties die berusten op goed wetenschappelijk onderzoek. Het progressieve karakter van de ziekte en de aard van de verschijnselen hebben een flinke impact op het leven van de patiënt en zijn/haar naasten.


In deze studie wordt onderzocht of elektrische stimulatie van de kleine hersenen, toegediend met elektrodes op de hoofdhuid met een techniek die TDCS (transcraniële direct current stimulatie) heet, een manier is om de symptomen van de ziekte SCA3 te bestrijden. Wanneer een goed effect gevonden wordt, dan zou deze techniek deel kunnen worden van de revalidatiebehandeling voor SCA3 en ook andere ataxieën, en wordt verder onderzoek naar deze behandeltechniek aangemoedigd.


Deze studie wordt gefinancierd vanuit het Brugling Fonds, een Fonds dat zich ten doel heeft gesteld onderzoek te financieren naar de ziekte SCA3. De studie wordt geleid door Dr. B. van de Warrenburg van het Radboud UMC.

------------------------------------------------------------------------------ 

Hersenstichting

READISCA is Recruiting for SCA Research

READISCA is recruiting for SCA research in 18 study sites across the US. SCA1 and SCA3 participants are needed!

READISCA is a study to get ready for treatment trials that are anticipated within the next 5 years. The study will aid in clinical trial readiness for SCA1 and SCA3. The study is not a treatment trial.

Who is asked to participate?

• Individuals with a  clinical or genetic diagnosis of spinocerebellar ataxia type 1 or type 3 (SCA1 or SCA3) 

or

• Individuals with a first-degree relative that has a diagnosis of SCA1 or SCA3.

Participants should be in early or pre-symptomatic stages of the disease.

Main goals of the study

• To establish the world’s largest group of early stage and symptomless SCA1 and SCA3 individuals.
• To validate imaging signs in early stage and symptomless SCA1 and SCA3 individuals.
• To adapt recent ndings to design clinical trials for spinocerebellar ataxias.

This research visit will likely take about half a day. Participants will be asked to return annually for the next five years

Research visit

We will draw blood and perform DNA testing to confirm the genetic diagnosis. If you wish to know your gene status, we will release the DNA results to your doctor or genetic counselor at no cost to you.
You will be asked about optional spinal fluid collection by spinal tap (you can say “no” but the spinal fluid is extremely important for developing new drugs for SCAs).


If qualified, you will be asked to participate in an imaging study using an MRI machine in Boston, Baltimore, Minneapolis or Gainesville (FL).


There will be no cost for participation, and all expenses will be paid.

READISCA - onderzoek SCA1 of SCA3

In Amerika is de READISCA studie gestart. De studie wordt in 18 verschillende locaties in Amerika uitgevoerd.

De studie is opgezet om een groep patiënten te identificeren voor klinische studies in de nabije toekomst. Binnen 5 jaar worden de eerste klinische studies verwacht. Het is dus geen studie waarin een behandeling getest wordt.

De READISCA studie roept patiënten met de diagnose SCA1 of SCA3 op om zich te melden. Er worden deelnemers gezocht die nog geen symptomen of milde symptomen hebben. Ook eerstegraads verwanten van patiënten zonder de diagnose van SCA1 of SCA3 kunnen deelnemen.

Het onderzoek duurt ongeveer een halve dag. Dit onderzoek zal gedurende 5 jaar elk jaar herhaald worden.

Onderzoek

Bij het eerste onderzoek zal er bloed afgenomen worden om via DNA de genetische diagnose te bevestigen.

Ook zal er gevraagd worden om ruggenmergvloeistof af te staan. Dit is heel belangrijk voor het ontwikkelen van nieuwe medicijnen voor SCA.

Op de locaties Boston, Baltimore, Minneapolis en Gainesville worden de deelnemers gevraagd een MRI te laten maken van de hersenen. Bij dit onderzoek worden met behulp van een magneetveld en korte radiogolven bepaalde signalen in het lichaam opgewekt. Die signalen worden door een computer verwerkt tot een beeld.

Calorie restrictie en ataxie: studie bij muizen (2)

In een recente studie wordt beschreven dat calorie restrictie een enorm positief effect heeft op de symptomen van ataxie bij muizen met SCA3. In het artikel van 24 september in mijn blog heb ik hierover geschreven.


In dit artikel zal ik de experimenten en de resultaten beschrijven.


Muizen met SCA3 werden 6 weken na hun geboorte verdeeld in twee groepen. Op de leeftijd van 6 weken vertonen SCA3 muizen ataxie symptomen. De ene groep mocht eten zoveel zij maar wilden. Dit wordt ad libitum (AL) genoemd. De muizen van de andere groep kregen een beperkt dieet. Dit dieet wordt calorie restrictie (CR genoemd).


De coördinatie en evenwicht van de SCA3 muizen werden beoordeeld aan de hand van een aantal testen. Om de invloed van het beperkte dieet te kunnen volgen werden de experimenten elke 3 weken herhaald tot het einde van de studie.

Het lopen op een horizontale balk

De muizen moeten zo snel mogelijk over een evenwichtsbalk naar een veilig platform lopen. Er werd zowel een ronde als een rechthoekige balk gebruikt en de balken verschilden van doorsnede. De snelheid wordt gemeten en er wordt gekeken hoe vaak de muis zich verstapt.


Zes weken na de start van het experiment werd er een duidelijke verbetering gezien in coördinatie en evenwicht van muizen op een beperkt dieet vergeleken de muizen die zoveel mochten eten als zij wilden. De verbetering nam toe tot het laatste meetmoment op 9 weken na de start.

Rotarod test

Een Rotarod test is een test waarbij de muis op een horizontale staaf wordt geplaatst die draait om de lengteas. Om overeind te blijven moet de muis naar voren lopen. Anders valt de muis van de as af. Zowel de snelheid en versnelling kunnen ingesteld worden.


Op een stationair bewegende Rotarod vielen de SCA3 muizen die zoveel mochten eten als ze wilden al snel van de as af. SCA3 muizen op een beperkt dieet bleven vanaf week 6 ongeveer vier-en-een-half keer zolang staan.

Verticale balk test

Bij een verticale balk test wordt er een balk verticaal in de kooi van de muis geplaatst. De muis wordt bovenaan tegen de balk geplaatst. De tijd die de muis nodig heeft om zich om te draaien wordt gemeten. Verder wordt ook de tijd gemeten hoe lang het duurt tot de muis zijn kooi heeft bereikt.


Vanaf de derde week dalen de SCA3 muizen met het beperkte dieet veel sneller de balk af dan de SCA3 muizen die zoveel mochten eten als zij wilden. Vanaf de zesde week draaiden de muizen op een beperkt dieet zich veel sneller om.

Zwemtest

Vanaf de derde week zwommen de SCA3 muizen met een beperkt dieet veel sneller naar het veilige platform en hadden zij veel minder problemen om dat platform op de klimmen dan de SCA3 muizen met een onbeperkt dieet. Opmerkelijk: De prestatie van de SCA3 muizen met een beperkt dieet verschilden zelfs niet van die van muizen zonder SCA3.

Voetafdruk patroon

Analyse van het voetafdruk patroon laat zien dat 9 weken na de start van het beperkte dieet de voetstappen minder overlap vertonen. Ook de staplengte van de SCA3 muizen met het beperkte dieet was groter. Deze resultaten laten een verbetering van het lopen zien.

Bewegingsactiviteit

SCA3 muizen met een beperkt dieet liepen aanzienlijk langere afstanden met een grotere gemiddelde snelheid vergeleken de muizen met een onbeperkt dieet. De SCA3 muizen met een beperkt dieet verschilden wat betreft hun bewegingsactiviteit bijna niet van gezonde muizen.

Conclusie

Deze testen zijn ook gedaan met gezonde muizen op een beperkt en onbeperkt dieet. Er worden dan geen verschillen in resultaten gemeten. Dit toont aan dat de resultaten dus niet te wijten zijn aan het slanker zijn en minder gewicht hebben van de muizen.

Deze proeven tonen aan dat een beperkt dieet ernstige motorische problemen in een SCA3 muis model vermindert.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------

Caloric restriction blocks neuropathology and motor deficits in Machado–Joseph disease mouse models through SIRT1 pathway, Janete Cunha-Santos et al., Nature Communications 7, Article number: 11445 (2016)
doi:10.1038/ncomms11445
Received: Accepted:21 March 2016, Published online:11 May 2016.

European SCA3 project

The European SCA3 project is a multi-centre European project which is coordinated at the German Centre for neurodegenerative diseases in Bonn. This project has received funding of 1.6M euros from the EU Joint Programme for Neurodegenerative Disease Research as a 3-year project.

The groups plan to bring together patients from a number of existing databases around the world, and to create one group with over 700 patients. The project involves seven centres from European countries (Germany, UK, Portugal and the Netherlands), plus some associated centres from outside of Europe (eg: Brazil, US).


The project plans to create a database with brain-imaging scans, standardised clinical assessments and blood samples from the patients, and will carry out a natural history study to assess how their conditions progress over the years.


This information will be very helpful in designing clinical trials to assess treatments.


Project partners:

• Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. (DZNE), Coordinator, Germany
• University College London (UCL), United Kingdom
• University of the Azores,  Portugal
• University of Coimbra, Portugal
• University of Tübingen, Germany
• Radboud University Medical Center, Netherlands

-------------------------------------------------------------------------------

Europees SCA3 project

Spinocerebellaire ataxie type 3 (SCA3) is een dominant erfelijke ziekte van de kleine hersenen, die met name gepaard gaat met loop- en evenwichtsproblemen, vallen, trillen van de handen, spraak- en slikproblemen, en moeite met het besturen van de ogen. De klachten nemen toe in ernst en leiden tot verminderde mobiliteit en zelfstandigheid.

Er is geen behandeling voor deze aandoening maar er zijn wel een aantal ontwikkelingen waardoor experimentele behandelingen dichterbij komen.


Er is een project gestart welke allereerst alle bestaande gegevens van patiënten met deze ziekte bij elkaar brengen en gezamenlijk analyseren. Verschillende centra in Europa doen mee aan het project en verder ook een paar centra buiten Europa namelijk in Brazilië en de Verenigde Staten.


Het doel van het project is het ontwikkelen van een database met gegevens van meer dan zevenhonderd SCA3 patiënten. De database zal scans van de hersenen, klinische gegevens en gegevens van bloedstalen bewaren. De gegevens is de database zijn vertrouwelijk en op zo'n manier versleuteld dat de gegevens niet gekoppeld kunnen worden aan een persoon. Daarnaast wil het project zoeken naar nieuwe manieren om het beloop van deze ziekte heel precies te volgen en verder inzicht krijgen in het ziektemechanisme.

De informatie en opgedane kennis zal helpen bij het ontwikkelen van nieuwe onderzoeken naar het mogelijke behandelingen.




Project partners:

• Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. (DZNE), Coordinator, Duitsland
• University College London (UCL), Engeland
• University of the Azores,  Portugal
• University of Coimbra, Portugal
• University of Tübingen, Duitsland
• Radboud University Medical Center, Nederland

-------------------------------------------------------------------------------