SCA23 and opioid system

The team of Dineke Verbeek, UMCG (University Medical Center Groningen), discovered in a previous study that SCA23 is caused by mutations in a keyplayer of the opioid system. The opioid system controls pain, reward and addictive behaviors.


In a subsequent study, the team looked at the effect of the SCA23 mutations  that were located in dynorphin, one of the major opioid peptides. Dynorphin is produced in many different parts of the brain. Dynorphin acts as a chemical messenger. It enables the transmission of signals from one nerve cell to another nerve cell.

The idea is that mutations will change the 3D-structure of dynorphin. Additionally due to the change in the dynorphin structure, the function of the opioid system will be affected. But how does the opioid system work?


Dynorphin is released from the nerve cell and will be received by opioid receptors on the target nerve cell. Also opiates - the painkiller morphine is best known - can bind to these receptors.


The 3D-structure of dynorphin was changed by the mutation in such a way that dynorphin was not able to bind to the specific opioid receptor. The result is that connecting nerve cells cannot be properly activated anymore.


It was also seen that nerve cells that were treated with an inhibitor of the opioid system showed increased cell death compared with nerve cells that were not treated with the opioid system inhibitor.


The findings suggest that reduced opioid signaling is harmful to nerve cells and that this is a contributing cause of the degeneration of Purkinje cells in the cerebellum of SCA23 patients.


Why Purkinje cells are so sensitive to changes in activation of the opioid system is not yet known. Maybe low dose painkillers will have a protective effect on SCA23. This should be investigated in future studies.

------------------------------------------------------------------------------

Altered secondary structure of Dynorphin A associates with loss of opioid signalling and NMDA-mediated excitotoxicity in SCA23. Smeets CJ, Zmorzyńska J, Melo MN, Stargardt A, Dooley C4, Bakalkin G5, McLaughlin J, Sinke RJ, Marrink SJ, Reits E, Verbeek DS.
Hum Mol Genet. 2016 Jul 1;25(13):2728-2737. Epub 2016 Jun 3.

Wat veroorzaakt SCA23?

Het team van Dineke Verbeek van het UMCG (Universitair Medisch Centrum Groningen) heeft in een eerdere studie ontdekt dat een mutatie in het opioïd systeem SCA23 veroorzaakt. Het opioïd systeem reguleert pijn, beloning en verslaving.

In een vervolgstudie heeft het team gekeken naar de gevolgen van SCA23 mutaties op een onderdeel van het opioïd systeem, dynorfine genoemd. Dynorfine wordt geproduceerd door groepen zenuwcellen op verschillende plekken in het centraal zenuwstelsel. Dynorfine werkt als een signaalstof die de impulsen overdraagt van de ene zenuwcel naar de andere.

De gedachte was dat mutaties de 3D-structuur van dynorfine veranderen. Door de verandering van de structuur van dynorfine zal de werking van het opioïd systeem beïnvloed worden. Maar hoe werkt het opioïd systeem? 

Als er een zenuwsignaal het einde van een zenuwuitloper bereikt dan zal onder andere dynorfine vrijkomen die bindt met de volgende zenuwuitloper. Zo wordt een zenuwsignaal verder getransporteerd. Ook opiaten, waarvan de pijnstiller morfine het meest bekend is, kan binden aan deze receptoren. 

Mutaties in dynorfine veranderden de 3D-structuur van dynorfine dusdanig dat dynorfine niet goed meer kan binden aan de specifieke receptor. de volgende zenuw kan dus niet goed meer geactiveerd worden. 

Ook werd gezien dat zenuwcellen die behandeld werden met een remmer van het opioïd systeem verhoogde celdood hadden vergeleken met zenuwcellen die niet behandeld werden met de opioïd systeem remmer. 

De bevindingen doen vermoeden dat verminderde opioïd signalering schadelijk is voor zenuwcellen en dat dit een medeoorzaak is van de degeneratie van Purkinje cellen in de kleine hersenen van SCA23 patiënten.

Waarom Purkinje cellen zo gevoelig zijn voor veranderingen in de activatie van het opioïd systeem is nog niet bekend. Misschien heeft lage dosering pijnstilling een beschermend effect op SCA23. Dit moet nog onderzocht worden in vervolgstudies.

-------------------------------------------------------------------------------

Altered secondary structure of Dynorphin A associates with loss of opioid signalling and NMDA-mediated excitotoxicity in SCA23. Smeets CJ, Zmorzyńska J, Melo MN, Stargardt A, Dooley C4, Bakalkin G5, McLaughlin J, Sinke RJ, Marrink SJ, Reits E, Verbeek DS.
Hum Mol Genet. 2016 Jul 1;25(13):2728-2737. Epub 2016 Jun 3.

Climbing fibers and ataxia

The research team of Dineke Verbeek (Department of Genetics of the UMCG, Groningen) has recently published an article that gives a new insight in the cause of genetically different types of ataxia. The group noted that a particular type of nerve fibers in the cerebellum shows a deviation in several types of ataxia.


The deviation is noted in climbing fibers. Climbing fibers carry information to the cerebellum. In the cerebellum the climbing fibers form synapses with the Purkinje cells and in those cells the information is processed.

Information enters the cerebellum via climbing fibers (blue arrow); the climbing fiber makes connections with the Purkinje cells (red tree); Info leaves the cerebellum via the nerve fibers of the Purkinje cell (red arrow)

Climbing fibers play an important role in cerebellar functioning. All nerve cells – including climbing fibers – in the cerebellum communicate via a well-organized network. Changes in this network could be the result of abnormal development of climbing fibers or caused by reduced functioning of these cells. In different SCA types including SCA1, SCA5, and SCA23 identical climbing fiber changes have been identified.

This observation suggests that a shared disease mechanism exists underlying these SCA types. However, future research is necessary to confirm whether all SCA types show similar climbing fiber alterations and whether this finding could be useful as a therapeutic target.

-------------------------------------------------------------------------------------------------

Smeets, C. J. L. M., & Verbeek, D. S. (2016). Climbing fibers in spinocerebellar ataxia: A mechanism for the loss of motor control. Neurobiology of Disease, 88, 96–106. http://doi.org/10.1016/j.nbd.2016.01.009

Klimvezels en ataxie

Het onderzoeksteam van Dineke Verbeek (Afdeling Genetica van het UMCG, Groningen) heeft recent een artikel gepubliceerd dat een mogelijk nieuwe kijk geeft op het ontstaan van genetisch verschillende ataxie typen. De groep merkte op dat een bepaald type zenuwvezel in de kleine hersenen een afwijking vertoont bij verschillende soorten ataxie.

Het gaat om de klimvezels. Via de klimvezels komt informatie de kleine hersenen binnen. De klimvezels maken contact met de Purkinje cellen in de kleine hersenen en via de uitlopers van de Purkinje cellen verlaat informatie de kleine hersenen. 

Informatie komt binnen (blauwe pijl) via de klimvezel; de klimvezel maakt contact met de Purkinje cellen (rode boom); informatie verlaat de kleine hersenen via de uitlopers van de Purkinje cellen (rode pijl)

Klimvezels spelen een belangrijke rol in het functioneren van de kleine hersenen. Alle zenuwcellen – waaronder klimvezels - in de kleine hersenen communiceren via een goed georganiseerd netwerk. Verstoringen in dit netwerk zouden veroorzaakt kunnen worden door verkeerde aanleg van de klimvezels of door verslechterd functioneren. In verschillende SCA typen waaronder bijvoorbeeld SCA1, SCA5 en SCA23 zijn identieke klimvezel veranderingen ontdekt.

Deze observatie veronderstelt dus dat er mogelijk een gemeenschappelijk ziektemechanisme is tussen verschillende SCA typen. Er is echter nog meer onderzoek nodig om te bevestigen of dit voor alle SCA typen het geval is en of deze bevinding ook perspectief biedt voor therapeutische interventie.

---------------------------------------------------------

Smeets, C. J. L. M., & Verbeek, D. S. (2016). Climbing fibers in spinocerebellar ataxia: A mechanism for the loss of motor control. Neurobiology of Disease, 88, 96–106. http://doi.org/10.1016/j.nbd.2016.01.009