uniQure - gene therapy SCA3 mousemodel

uniQure is a leading gene therapy company advancing transformative therapies for patients with severe medical needs.

Spinocerebellar Ataxia Type 3, also known as Machado-Joseph disease, is caused by a CAG-repeat expansion in the ATXN3 gene that results in an abnormal form of the toxic protein ataxin-3, leading to brain degeneration that results in movement disorders, rigidity, muscular atrophy and paralysis.

The company has engineered an artificial microRNA candidate, AMT-150, to target the ataxin-3 gene in a SCA3 knock-in mouse model. 

An inactivated virus vector is used to deliver AMT-150 to the nerve cells. The virus containing AMT-150 is injected close to the cerebellum. 

The 6-week proof-of-concept study demonstrated that a single AMT-150 injection in the cerebrospinal fluid resulted in significant mutant ataxin-3 lowering at each of the primary sites of disease neuropathology, namely the cerebellum (up to 53%) and brainstem (up to 65%).

These results were corroborated by preclinical studies in human induced Pluripotent Stem Cell (iPSC)-derived neurons showing a dose-dependent lowering of ataxin-3 mRNA of up to 55%.

These studies further demonstrate the potential utility and safety profile of the miQURE™ technology, the Company’s proprietary gene-silencing platform.

“We believe that the data from these preclinical studies in the knock-in mouse model and in iPSC-derived neurons show the potential of AMT-150 to alter the course of this devastating disease after a single administration,” stated Sander van Deventer, M.D., Ph.D., chief scientific officer at uniQure.



---------------------------------------------------------------
Press release, 7 May 2019

Spinocerebellai ataxia 48 (SCA48)

A new spinocerebellar ataxia (SCA48) is characterized by early cerebellar cognitive-affective syndrome (CCAS) and late-onset SCA.

STUB1gene

A family has been followed for more than a decade with periodic neurologic and neuropsychological examinations. Whole exome sequencing was performed in 3 affected and 1 unaffected family member.


Six patients fully developed cognitive-affective and complete motor cerebellar syndrome associated with cerebellar atrophy. Three presymptomatic patients showed cerebellar atrophy cerebellum, suggesting that cerebellar atrophy preceded the ataxia, and that the neurodegeneration begins in cerebellar areas related to cognition and emotion, spreading later to the whole cerebellum.


This report describes a heterozygous STUB1 pathogenic genetic variant causing dominant cerebellar ataxia. 

---------------------------------------------------------------------

Source link

Antisense oligonucleotides restore visual function in a mouse model of SCA7

Spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7) is a genetic disorder caused by mutations in the ATAXIN-7 gene. SCA7 is characterized by impairments in coordination, balance, and speech and by retinal degeneration. Retinal degeneration results eventually in complete blindness.


Niu et al. developed a strategy for treating visual impairments in SCA7 by inhibiting the mutated Ataxin-7 in the retina using antisense oligonucleotides (ASOs).


To explain how this technique works, I start with our genes. Our genes are made out of DNA, a chemical code that includes the information that allows our cells to function. This information is used to make proteins, the molecular machines and building blocks that are crucial for cells to work. Antisense oligonucleotides intervene at a critical intermediate stage between DNA and proteins – where the DNA is converted into a molecule called messenger RNA (or mRNA for short). mRNA is very similar to DNA, but much less stable, and chemically very slightly different. It acts as the template for making proteins. If you can get rid of it, the proteins don’t get made. Antisense oligonucleotides are synthetic fragments of DNA that can bind to mRNAs, causing them to be cut into pieces.

Intravitreal injection (injection in the eye) of ASOs specifically targeting the mutated Ataxin-7 reduced protein expression in the retina and ameliorated pathology and vision loss in a SCA7 mouse model.


The results suggest that ASOs targeting ATAXIN-7 might be effective in treating retinal degeneration in patients with SCA7.

-----------------------------------------------------------------------------

http://stm.sciencemag.org/content/10/465/eaap8677.short

Internationale ataxie conferentie 2017

INTERNATIONALE ATAXIE ONDERZOEKSCONFERENTIE 2017
27 - 30 september, Pisa, Italië



Elke twee jaar komen wetenschappers van over de hele wereld bijelkaar gedurende drie en een halve dag om met elkaar te spreken over de laatste ontwikkelingen in het onderzoek naar ataxie. Er waren niet alleen presentaties van onderzoekers die zich richten op ataxie maar ook presentaties van mensen buiten de ataxie wereld om nieuwe inzichten te geven.


Het congres werd bezocht door wetenschappers, artsen, regelgevers, geneesmiddelenindustrie, patiëntvertegenwoordigers en patiënten.

PREPARE

Op woensdagochtend voor dat het congres van start ging, kwam de ‘PREPARE’ groep bij elkaar. Ik was hierbij uitgenodigd als vertegenwoordiger van de Europese ataxie patiënten. PREPARE is een wereldwijd samenwerkingsproject. Het project bestudeert autosomaal recessieve ataxieën (ARCAs).


Bij recessieve ziektes is het gezonde gen de baas. Dus als jouw vader of moeder de fout op één versie van het gen heeft, is hij of zij niet ziek. Want het andere, gezonde gen is de baas. Zij hebben dus één versie van het gen met, en één versie zonder de fout. Maar je ouders kunnen de mutatie wel doorgeven. Ze zijn 'drager' van de aandoening. Pas als beide ouders allebei een fout (mutatie) op een bepaald gen doorgeven, erf je de ziekte. Dat is vaak onverwachts, omdat je ouders niet merken dat zij drager zijn. De kans dat ouders de fout allebei doorgeven, is altijd 25%. Er is ook 25% kans dat het kind de fout niet erft, en 50% kans dat het kind drager is.


Recessieve ataxieën (ARCAs) zijn nog zeldzamer dan dominante ataxieën. Door vernieuwde technieken worden steeds meer mutaties bekend die de ARCA’s veroorzaken. Het project richt een wereldwijde database op met patiënten en hun mutatie. Van een groep patiënten waarvan de mutatie nog niet bekend is zal het hele DNA in kaart gebracht worden om de mutatie op te sporen. Op deze manier kan het ziekteverloop van groepen patiënten gevolgd worden. Om meer inzicht te krijgen in de verschillende mutaties, zullen de mutaties in een fruitvlieg model geplaatst worden. Op deze manier hopen de onderzoekers een beeld te kunnen krijgen hoe de mutatie de ziekte veroorzaakt. Later zal er een model in een knaagdier ontwikkeld worden.

Moleculaire basis van de aandoening

Woensdagmiddag ging het congres van start met als thema ‘de moleculaire basis van de aandoening’. De presentaties gingen over het bestuderen van de structuur en functie van genen op een moleculair niveau. Met behulp van moleculaire biologie kunnen genetische mutaties beter begrepen worden.


Er waren presentaties:

· over het vinden van nieuwe gen mutaties
· over de rol van een mutatie op het functioneren van mitochondriën (energiefabriek in cellen)
· over de rol van een mutatie op het doorgeven van elektrische signalen over de wand van de cel
· over de afname van zenuwcelstructuren in de kleine hersenen (SCA1)

De dag werd afgesloten met een receptie in de tuin. Zo kregen we eindelijk de kans om na het drukke programma elkaar te spreken.

Translationele modellen van ataxie

Donderdagmiddag kwam het thema ’translationele modellen van de aandoening’ aan bod. Het gaat over het vertalen van fundamenteel wetenschappelijk onderzoek naar de praktijk of te wel van laboratorium tot bed.


Er waren presentaties:

· over SCA7 muismodel
· over meetbare indicatoren bij ataxieën met een verlengd stukje DNA
· over het opruimmechanisme in de cel bij SCA3
· over het dagelijks leven (kwaliteit, depressie, activiteiten) bij SCA1, SCA2, SCA3, SCA6

Patiëntenperspectief

Vrijdagochtend was er een ronde tafel discussie over het patiëntenperspectief. Hieraan was ik uitgenodigd om deel te nemen. Patiënten en zorgverleners werden bevraagd over de diagnose, symptomen, communicatie met familie, kwaliteit van leven, ervaring met klinisch onderzoek, en welke symptomen wij het belangrijkst vinden om te behandelen. Vooral dit laatste aspect is heel belangrijk en verrassend voor onderzoekers. Veel patiënten geven de voorkeur aan zo lang mogelijk duidelijk te kunnen spreken. Meeste onderzoekers richten zich juist op het (niet meer kunnen) lopen. Ook kwam duidelijk naar voren bij de Friedreich’s ataxie patiënten die deelgenomen hadden aan klinische studies dat zij gefrustreerd waren door het gebrek aan communicatie over de studie. Geen van de deelnemers kreeg te horen hoe de studie verlopen was.


Aan het einde van de sessie kregen we van verschillende wetenschappers te horen dat het panel het hoogtepunt van het congres was. Vele fundamentele onderzoekers hebben heel weinig contact met de patiënten. Voor hen is het heel leerzaam te horen hoe families met de aandoening omgaan.

Vrijdagmiddag waren er presentaties over het verloop van de aandoening en hoe de progressie van de aandoening te meten (biomarkers). Ook is er gesproken over de endpoints van een klinisch onderzoek. Endpoints zijn de eigenschappen die in een klinisch onderzoek gemeten worden (loopafstand, functie hand, oogbewegingen, ….). Endpoints zijn ongelofelijk belangrijk bij het opzetten van een onderzoek. De endpoints bepalen of een onderzoek is geslaagd of niet.


De dag werd afgesloten met een diner in ‘Arsenali Repubblicani’ een werf uit de 13e eeuw waar schepen gebouwd en gerepareerd werden.

Klinische onderzoeken

De laatste dag werden er klinische onderzoeken besproken.


· Eén van de presentaties gaf een overzicht van gen therapie bij andere genetische aandoeningen.
· Voor SCA38 loopt er een onderzoek met docosahexaeenzuur.
· Exon skipping bij SCA (onderzoek uitgevoerd in Leiden).
· TALEN of CRISPR gen editing SCA3.
· Effect van acetyl-DL-leucine in cerebellaire ataxie.

----------------------------------------------------------------------------------------------

A new genetic cause of ataxia

A study by researchers at Weill Cornell Medicine-Qatar (WCM-Q) has revealed a new genetic cause of ataxia and the implications it has for marriage.

Because cerebellar ataxia is often an inherited disease, it could have major implications for the consanguineous marriages that are common in Qatar. When the mutated gene that causes the disorder is expressed in a recessive manner, both parents have to have the same recessive gene for some of their children to be affected. Since genes are inherited, it is much more likely that people within an extended family carry the same genes. Therefore, a consanguineous marriage within a family who carry the mutated recessive gene is much more likely to lead to cerebellar ataxia in the children of that marriage. 

Investigators have now discovered an unusual recessive mutation that leads to cerebellar ataxia.

The study was launched after a young woman visited her clinician with symptoms of cerebellar ataxia. Her brother was also found to have the disorder and the researchers asked if they, and their extended family, would take part in research to examine the genetic cause.

Blood samples were taken from two branches of the family and DNA, RNA and protein were extracted. The data was then analysed by the study research team. After looking at the entire genome, a rare variation in the DNA sequence of non-protein coding ribonucleic acid called RNU12 was found. This RNU12 variant was associated with affected family members, following the inheritance pattern expected of a recessive gene. 

Laboratory investigations confirmed that the variant impacts the expression and function of RNU12. This is an exciting finding, since most disease-associated mutations identified to date involve the small fraction of the genome that encodes proteins.

The study will open a new window for screening for cerebellar ataxia. It also shows geneticists how important it is to conduct research on all parts of the genome – both protein-coding and non-coding – when looking for causes of disease.

----------------------------------------------------------------------------------------------
http://www.gulf-times.com/story/528592/Research-sheds-new-light-on-brain-disorder

Annals of Neurology, January 2017, Mutation in noncoding RNA RNU12 causes early onset cerebellar ataxia, M. Elsaid et al., 10.1002/ana.24826