Overerving SCA7

Spinocerebellaire ataxie-7 (SCA7) is een autosomaal dominante aandoening waarbij de zenuwcellen in de loop van de jaren afsterven. De eerste symptomen van SCA7 openbaren zich op volwassen leeftijd. SCA7 gaat gepaard met macula dystrofie - een aandoening van de ogen waardoor het zicht steeds minder wordt.

De leeftijd waarop de eerste symptomen zich openbaren, de ernst van de aandoening en de snelheid van progressie variëren enorm tussen verschillende families maar ook binnen een familie zijn de verschillen groot.

David et al.* heeft 18 patiënten van 5 families met SCA7 bestudeerd. De lengte van het verlengde DNA (CAG repeat) varieerde van 38 tot 130 repeats. Bij gezonde mensen varieert het van 7 tot 17 repeats. Hoe groter het aantal CAG repeats hoe eerder de symptomen zich openbaren en hoe ernstiger de aandoening verloopt.

SCA7 manifesteert zich in elke generatie vroeger en in een ernstigere vorm. Dit wordt genetische anticipatie genoemd. Overerving via de vader lijkt anticipatie te versterken. Dus als kinderen de aandoening via de vader overerven is de kans groot dat de aandoening eerder begint en ernstiger verloopt.


Hier volgen een aantal studies:

• Twee leden van een familie merkten milde SCA7 symptomen op de leeftijd van 52 en 53 jaar. In de volgende generatie begonnen de symptomen tussen de 31 en 49 jaar. Bij de generatie hierna werden twee kinderen geboren met de symptomen en stierven binnen 2 jaar. Andere leden van die generatie merken symptomen tussen de leeftijd van 14 en 34 jaar. De progressie van SCA7 was veel sneller. (Gouw et al.**) 

• In Zweden is een familie van 5 generaties bestudeerd. De aandoening is terug te leiden tot eind 19e eeuw. Bij elke volgende generatie begonnen de symptomen eerder en waren de symptomen ernstiger. Bij de laatste generatie waren kinderen aangedaan en ontwikkelde de aandoening zich snel. Bij eerdere generaties begon de aandoening rond de leeftijd van 40 of 50 jaar met een relatief langzame progressie. (Holmberg et al.***) 

• Analyse van 23 ouder-kinderparen bracht aan het licht dat overerving van de aandoening via de vader ernstiger verloopt dan overerving via de moeder en met een snellere progressie. (David et al.****)

Hoewel een CAG verlenging van 28-35 repeats heel zelden voorkomt, is dit wel gevonden bij familieleden van SCA7 patiënten. De dragers vertonen geen symptomen maar bij het nageslacht van deze dragers werd gevonden dat het aantal repeats was gestegen naar 47-57 repeats. Het nageslacht zal de ziekte dus krijgen. De overerving ging via de vader. Dit onderzoek verklaart het feit dat SCA7 blijft bestaan dankzij overerving met anticipatie (ernstigere vorm bij elk volgend nageslacht) waarbij elk nageslacht 20 jaar gemiddeld korter leeft. (Stevanin et al. *****)

------------------------------------------------------------------
http://www.omim.org/entry/164500

*David et al., Cloning of the SCA7 gene reveals a highly unstable CAG repeat expansion, Nature Genet. 17: 65-70, 1997.

**Gouw et al., Retinal degeneration characterizes a spinocerebellar ataxia mapping to chromosome 3p. Nature Genet. 10: 89-93, 1995.

***Holmberg et al.,Localization of autosomal dominant cerebellar ataxia associated with retinal degeneration and anticipation to chromosome 3p12-p21.1. Hum. Molec. Genet. 4: 1441-1445, 1995.

****David et al., The gene for autosomal dominant cerebellar ataxia type II is located in a 5-cM region in 3p12-p13: genetic and physical mapping of the SCA7 locus. Am. J. Hum. Genet. 59: 1328-1336, 1996.

*****Stevanin et al., De novo expansion of intermediate alleles in spinocerebellar ataxia 7. Hum. Molec. Genet. 7: 1809-1813, 1998.