maandag 25 december 2017

Christmas and new year wish




Wishing you peace, joy, hope and all the best this 
wonderful holiday has to offer. 

May this incredible time of giving and spending time with family bring you joy that lasts throughout the year.











Kerst en nieuwjaarswens





Ik wens jullie een kerst vol vrede

en een jaar zonder verdriet of tegenslag.

Mogen de dagen, weken, maanden

gevuld zijn met liefde en hoop.



















vrijdag 22 december 2017

Enquête gezondheidsinformatie delen: waarom, hoe en met wie?





Laat Eurordis uw voorkeuren weten!

Eurordis, de vereniging voor zeldzame ziekten in Europa, wil u graag uitnodigen om deel te nemen aan de nieuwe enquête om uw mening te geven over hoe uw gezondheidsinformatie moet worden gedeeld. Het invullen van deze enquête duurt maximaal 20 minuten.


Er zijn steeds meer initiatieven die het delen van gezondheidsinformatie met zich meebrengen en die zich richten op het ontwikkelen van nieuwe behandelingen of het helpen van patiënten bij het omgaan met hun aandoeningen. Eurordis hoort graag van u welke informatie u graag wilt delen, voor welk doel en met welk type mensen of organisaties, zodat de organisatoren van nieuwe initiatieven op de hoogte zijn van uw voorkeuren.

Om de vragenlijst met uw vrienden en familie te delen, gebruik dan deze link.



We horen graag van u,

Met vriendelijke groet,
Het team van Rare Barometer

---------------------------------------------------------------------------------------------------
Bij vorige enquêtes hebben veel ataxie patiënten meegedaan! Dank hiervoor.

• Uw contactgegevens worden beveiligd opgeslagen, en zijn alleen toegankelijk voor het onderzoeksteam.
• Na uw deelname krijgt u bericht over de resultaten van het onderzoek, en Eurordis deelt deze resultaten ook met besluitvormers om veranderingen te bewerkstelligen voor mensen met zeldzame ziektes.
• Deze vragenlijst is beschikbaar in de 23 talen van Rare Barometer Voices.









woensdag 20 december 2017

900.000 euro voor onderzoek naar ataxie


De National Institutes of Health (NIH) heeft een bedrag toegekend van bijna 900.000 euro aan een jonge wetenschapper, Dr. Miao Zhang, aan de Chapman Universiteit in California voor onderzoek naar ataxie.


De NIH is een instelling van de overheid van de Verenigde Staten die zich toelegt op geneeskundig onderzoek.


Dr. Miao Zhang is een expert op het gebied van ion-kanalen. Ion-kanalen zijn eiwitten die door de celwand heen steken en op deze manier een kanaal vormen tussen de binnen en buitenkant van de cel.  In het lichaam zitten een heleboel verschillende soorten ion-kanalen. Zo zijn er aparte kanalen voor bijvoorbeeld natrium, kalium of chloride. 













Met dit bedrag hoop Dr. Zhang om meer inzicht te krijgen in de oorzaak van ataxie. Het is bekend dat een speciaal soort kanaal (SK kanaal) betrokken is bij de aandoening maar de precieze rol van dit kanaal bij ataxie is nog onduidelijk. Geneesmiddelen die de activiteit van het SK kanaal vergroten zouden mogelijk een manier zijn om ataxie te behandelen. 

----------------------------------------------------------------------------------------------------
Chapman University, 15 december 2017











dinsdag 19 december 2017

$1 million grant for ataxia research



A Chapman University School of Pharmacy junior faculty member has been awarded a $1,059,867 grant by the National Institutes of Health (NIH) for ataxia research.


Ataxia is a degenerative, hereditary disease of the nervous system. Those diagnosed often experience the same symptoms as someone who is drunk, such as slurred speech, stumbling and falling. All are related to deterioration of the part of the brain that is responsible for coordinating movement.


The disease can be fatal within 10 to 15 years of the onset of symptoms and can affect people of all ages. There are currently no effective treatments or cure for the estimated 150,000 Americans diagnosed due to the unknown origin and development of the disease.


With this grant, Chapman Assistant Professor in ion channel pharmacology, Miao Zhang, Ph.D., will be able to further their research to develop new drug treatments for movement disorders.





“This innovation award allows us to take further action to identify the underlying causes of ataxia,” Professor Zhang said. “These SK ion channels have been associated with ataxia, although their exact role is not clear. Drugs that enhance SK ion channel activity have shown promise for treatment in past studies.”

---------------------------------------------------------------------------------------------------
 Chapman University December 15, 2017









maandag 11 december 2017

Betrek patiënten bij besluiten die hen raken

06 dec 2017


'Neem geen besluiten over zaken die patiënten raken, zonder ze er bij te betrekken.' Dat is de boodschap van Patiëntenfederatie Nederland aan de Tweede Kamer. Die bespreekt volgende week de begroting van het ministerie van VWS voor 2018.


In een brief aan de Kamer wijst de Patiëntenfederatie op het te hoge eigen risico in de zorg, op de opeenstapeling van zorgkosten en eigen bijdragen en op de bijbetalingen voor geneesmiddelen.






Plannen van het nieuwe kabinet lijken de positie van patiënten te versterken, maar veel zal afhangen van de uitwerking. Daarom is het belangrijk dat patiënten(organisaties) al in een vroeg stadium bij de uitwerking van alle voornemens worden betrokken.


Een andere manier van betalen voor geneesmiddelen “kan leiden tot een veel grotere groep van patiënten, die vanaf 2019 een eigen bijdrage moeten gaan betalen voor medicijnen”, aldus de brief. Bovendien bestaat het gevaar dat patiënten moeten overstappen naar een goedkoper medicijn, dat mogelijk niet goed bij hen past.


Daarom is het nodig om patiënten al in een vroeg stadium bij alle plannen te betrekken, stelt de Patiëntenfederatie.
-----------------------------------------------------------------------------------------------
Lees hier de brief aan de Tweede Kamer









zaterdag 9 december 2017

Submit your photo to the EURORDIS Photo Award!



What does it mean for you, your friends, family or the person you care for to live with a rare disease?


The EURORDIS Photo Award is an opportunity to visually express the reality of living with a rare disease and to share your rare disease story.







Submit your photo before 31 January 2018 to be in with a chance of winning the EURORDIS Photo Award 2018.


The last EURORDIS Photo Contest saw nearly 400 people from 54 different countries around the world submit a photo.


Upload your photo, including a short description of your image and your photo will appear in the gallery.


World-renowned National Geographic photojournalist Marcus Bleasdale will then select a shortlist of 5 photos that will be opened to a public vote.


Online voting for the five finalists will open on 13 February 2018 via blackpearl.eurordis.org/photo-award.


Voting will close and the winner will be announced live at the EURORDIS Black Pearl Awards Ceremony in Brussels on 20 February. The three finalists with the most votes will each receive a prize.


Be part of the action on the night - find out who wins the EURORDIS Photo Award and 12 other Black Pearl Awards on the evening of 20 February by watching a livestream of the Awards Ceremony via blackpearl.eurordis.org/live.



















zondag 3 december 2017

Hope for treating currently-incurable neurodegenerative diseases?


What started more than a decade ago as a hunch among a small group of San Diego researchers has grown into real hope for treating currently-incurable neurodegenerative diseases.



Next year, Ionis Pharmaceuticals is expected to release clinical trial results for Huntington’s and Lou Gehrig’s (ALS) diseases that use designer DNA drugs to mute the mutant genes responsible for causing patients’ nervous systems to gradually go haywire.


If early trial results show a reduction in levels of the harmful proteins believed to cause these diseases, then larger trials are likely to follow providing a new path to fight life-stealing conditions that, for all of human history, have remained untouchable by medicine (like ataxia).


While positive results are far from certain, Ionis already has a serious proof-of-concept in Spinraza, a drug approved late last year that uses a similar but not identical approach to successfully treat a neurological condition that kills one in 1,000 children before they reach their second birthdays.


The big deal here is that Ionis has been able to show success working on the far side of the blood-brain barrier, a protective shield of sorts that automatically filters out most drugs injected into the bloodstream, making targets in the brain and spine extremely difficult to hit. The blood-brain barrier requires these drugs to be injected directly into the cerebrospinal fluid, and most thought such an approach would result in drugs simply floating around doing nothing.


So, if early-phase results, the first of which are expected in January, show that these DNA drugs — formally called “antisense oligonucleotides” — can reduce harmful proteins in nerve cells, well, that will be a very big deal indeed, especially because Spinraza has already proven that Ionis chemists have found ways to make these drugs last long enough in patients’ systems to create viable long-term treatments.


The key to early success in animals that has allowed further work in human patients has been the ability to prove that these drugs do get sucked in by nerve cells and that chemical wizardry performed in Ionis’s huge labs has made the drug stable and durable enough to last long enough to bond with passing mRNA strands.


The efficacy has amazed everyone. We don’t get two hours of efficacy. We don’t get two to three days. We don’t get two or three weeks. We get three or four months. The drug lasts a really long time. That means that patients could theoretically come in a few times a year, get a shot in the spine, and go home.


So, are similar results coming for Huntington’s and ALS given that they use the same designer DNA approach in a different way?


At the moment, all results are still blinded, and researchers don’t know what’s coming.

---------------------------------------------------------------------------------------------------
http://www.sandiegouniontribune.com/news/health/sd-me-dnadrugs-update-20171026-story.html
26 November 2017









































Hoop op behandeling neurodegeneratieve aandoeningen?



Is er hoop op behandeling van tot nu toe onbehandelbare aandoeningen waarbij de zenuwcellen afsterven?




Volgend jaar hoopt Ionis Pharmaceuticals de eerste resultaten bekend te maken van klinische onderzoeken naar de ziekte van Huntington en ALS. Bij beide aandoeningen raakt het zenuwstelsel verstoord door eiwit ophoping in de hersenen (zoals ook bij ataxie). De klinische studies maken gebruik van medicijnen die de afwijking in het DNA onderdrukken.


Als de onderzoeken een vermindering laten zien van het aantal schadelijke eiwitten die de aandoening veroorzaken dan zullen er grotere onderzoeken met meer patiënten volgen bij die aandoeningen.


Hoewel de uitkomsten nog onzeker zijn, heeft Ionis al succes gehad met Spinranza (nusinersen) voor de behandeling van spinomusculaire atrofie (SMA). Nusinersen is in december 2016 goedgekeurd.   Het medicijn heeft een gelijkwaardige maar niet identieke benadering om kinderen met een zenuwaandoening te behandelen. Eén op de 1000 kinderen met SMA halen hun tweede verjaardag niet. Na toediening van nusinersen wordt bij 60% de progressie van de ziekte tot staan gebracht.


Wat maakt de benadering van Ionis zo speciaal? Het is Ionis gelukt om het geneesmiddel zijn werk te laten doen aan de andere kant van de bloed-hersenbarrière in de hersenen. De bloed-hersenbarrière beschermt de hersenen namelijk tegen gevaren van buitenaf en laat heel selectief noodzakelijke stoffen door. Een injectie in het hersenvocht (ruggenmerg) is de enige mogelijkheid om stoffen die normaal niet worden doorgelaten tot in de hersenen te laten komen. Tot voor kort nam men aan dat medicijnen ingespoten in het hersenvocht zelfs dan niet opgenomen werden door zenuwcellen in de hersenen.


Het geneesmiddel is een heel klein stukje DNA dat in de hersenen opgenomen wordt door de zenuwcellen. De werkzaamheid van het middel verbaasde iedereen. Het werkt niet een aantal dagen of weken maar de werkzaamheid is ongeveer 3 tot 4 maanden. Een patiënt hoeft dan maar een paar keer per jaar (3 of 4 keer) naar het ziekenhuis voor een ruggenmergprik.


---------------------------------------------------------------------------------------
http://www.sandiegouniontribune.com/news/health/sd-me-dnadrugs-update-20171026-story.html
26 november 2017















maandag 27 november 2017

Presentatie over ataxie voor de vrijwilligers van de ADCA vereniging NL



Afgelopen zaterdag 25 november heeft de ADCA vereniging Nederland haar vrijwilligersdag gehouden.

Mij was gevraagd om voorlichting te geven over ADCA/ataxie in de breedste zin van het woord. Wat is ataxie? Wat zijn de symptomen? Wat zijn de verschillende soorten ataxie? Welk onderzoek vindt er plaats.







dinsdag 21 november 2017

Wat is jouw reden om te doneren aan ataxie onderzoek?


De ataxie vereniging in Amerika is een inzamelingscampagne gestart om geld op te halen dat besteed zal worden aan onderzoek naar ataxie.

Wat is JOUW reden om de doneren?




----------------------------------------------------------------------------------------------







donderdag 16 november 2017

Calorie restrictie en ataxie: studie bij muizen (2)



In een recente studie wordt beschreven dat calorie restrictie een enorm positief effect heeft op de symptomen van ataxie bij muizen met SCA3. In het artikel van 24 september in mijn blog heb ik hierover geschreven.


In dit artikel zal ik de experimenten en de resultaten beschrijven.


Muizen met SCA3 werden 6 weken na hun geboorte verdeeld in twee groepen. Op de leeftijd van 6 weken vertonen SCA3 muizen ataxie symptomen. De ene groep mocht eten zoveel zij maar wilden. Dit wordt ad libitum (AL) genoemd. De muizen van de andere groep kregen een beperkt dieet. Dit dieet wordt calorie restrictie (CR genoemd).


De coördinatie en evenwicht van de SCA3 muizen werden beoordeeld aan de hand van een aantal testen. Om de invloed van het beperkte dieet te kunnen volgen werden de experimenten elke 3 weken herhaald tot het einde van de studie.



Het lopen op een horizontale balk


De muizen moeten zo snel mogelijk over een evenwichtsbalk naar een veilig platform lopen. Er werd zowel een ronde als een rechthoekige balk gebruikt en de balken verschilden van doorsnede. De snelheid wordt gemeten en er wordt gekeken hoe vaak de muis zich verstapt.


Zes weken na de start van het experiment werd er een duidelijke verbetering gezien in coördinatie en evenwicht van muizen op een beperkt dieet vergeleken de muizen die zoveel mochten eten als zij wilden. De verbetering nam toe tot het laatste meetmoment op 9 weken na de start.



Rotarod test



Een Rotarod test is een test waarbij de muis op een horizontale staaf wordt geplaatst die draait om de lengteas. Om overeind te blijven moet de muis naar voren lopen. Anders valt de muis van de as af. Zowel de snelheid en versnelling kunnen ingesteld worden.


Op een stationair bewegende Rotarod vielen de SCA3 muizen die zoveel mochten eten als ze wilden al snel van de as af. SCA3 muizen op een beperkt dieet bleven vanaf week 6 ongeveer vier-en-een-half keer zolang staan.







Verticale balk test


Bij een verticale balk test wordt er een balk verticaal in de kooi van de muis geplaatst. De muis wordt bovenaan tegen de balk geplaatst. De tijd die de muis nodig heeft om zich om te draaien wordt gemeten. Verder wordt ook de tijd gemeten hoe lang het duurt tot de muis zijn kooi heeft bereikt.


Vanaf de derde week dalen de SCA3 muizen met het beperkte dieet veel sneller de balk af dan de SCA3 muizen die zoveel mochten eten als zij wilden. Vanaf de zesde week draaiden de muizen op een beperkt dieet zich veel sneller om.




Zwemtest


Vanaf de derde week zwommen de SCA3 muizen met een beperkt dieet veel sneller naar het veilige platform en hadden zij veel minder problemen om dat platform op de klimmen dan de SCA3 muizen met een onbeperkt dieet. Opmerkelijk: De prestatie van de SCA3 muizen met een beperkt dieet verschilden zelfs niet van die van muizen zonder SCA3.


Voetafdruk patroon


Analyse van het voetafdruk patroon laat zien dat 9 weken na de start van het beperkte dieet de voetstappen minder overlap vertonen. Ook de staplengte van de SCA3 muizen met het beperkte dieet was groter. Deze resultaten laten een verbetering van het lopen zien.

Bewegingsactiviteit


SCA3 muizen met een beperkt dieet liepen aanzienlijk langere afstanden met een grotere gemiddelde snelheid vergeleken de muizen met een onbeperkt dieet. De SCA3 muizen met een beperkt dieet verschilden wat betreft hun bewegingsactiviteit bijna niet van gezonde muizen.


Conclusie



Deze testen zijn ook gedaan met gezonde muizen op een beperkt en onbeperkt dieet. Er worden dan geen verschillen in resultaten gemeten. Dit toont aan dat de resultaten dus niet te wijten zijn aan het slanker zijn en minder gewicht hebben van de muizen.


Deze proeven tonen aan dat een beperkt dieet ernstige motorische problemen in een SCA3 muis model vermindert.


--------------------------------------------------------------------------------------------------------

Caloric restriction blocks neuropathology and motor deficits in Machado–Joseph disease mouse models through SIRT1 pathway, Janete Cunha-Santos et al., Nature Communications 7, Article number: 11445 (2016)
doi:10.1038/ncomms11445
Received: Accepted:21 March 2016, Published online:11 May 2016.



















maandag 30 oktober 2017

Join the 2017 Research Drive to help #CureAtaxia




The Annual Ataxia Research Drive began on October 15 with the challenge to raise $400,000 by December 15 to fund the finest Ataxia research.








There were 84 research applications submitted to the National Ataxia Foundation (NAF) for consideration. They are currently being peer-reviewed by 70 leading Ataxia researchers.

Of the 84 applications, 25 were submitted for the Young Investigator Research Award which is a $35,000 – $50,000 one-year grant funded by NAF. These grants were created to encourage young clinical and scientific investigators to pursue a career in the field of Ataxia research. Being awarded a Young Investigator award early in a researcher’s career will have a significant impact on the direction of their research efforts over their lifetimes. 

Of course, NAF’s goal is that these bright scientists continue to study Ataxia, helping to find the treatments we all so desperately need. With a commitment from an anonymous donor, three Young Investigator grants will be awarded. However, many Young Investigators have submitted promising Ataxia research projects that may go unfunded.

That is where you play a significant role! Your research donations will determine how many Young Investigator applications, beyond three, NAF is able to fund. These important grants are an investment for the future of Ataxia research. Thank you for your generous donations! 
---------------------------------------------------------------------------------------
www.ataxia.org/ResearchDrive










Fondsen werven voor onderzoek naar ataxie


De jaarlijkse fondsenwervingscampagne van de National Ataxia Foundation in Amerika is begonnen op 15 oktober en loopt tot 15 december dit jaar. Het doel is om op 15 december 345.000 euro opgehaald te hebben om onderzoek naar ataxie te financieren.







Er zijn 84 onderzoeksaanvragen ingediend voor financiering bij de National Ataxia Foundation (NAF). De onderzoeken worden op dit moment beoordeeld door 70 vooraanstaande ataxie onderzoekers. 

Van de 84 aanvragen werden 25 ingediend voor de "Prijs voor de Jonge Onderzoeker". De "Prijs voor de Jonge Onderzoeker" is een bedrag van 30.000 - 43.000 euro voor één jaar onderzoek. Deze prijs werd in het leven geroepen om jonge klinische en wetenschappelijke onderzoekers aan te moedigen om een ​​carrière op het gebied van ataxie onderzoek te starten. Als je vroeg in je carrière een "Prijs voor de Jonge Onderzoeker" krijgt, zal het een belangrijke invloed hebben op de richting van het onderzoek van de winnaar.

Natuurlijk is het doel van NAF dat deze jonge wetenschappers onderzoek naar ataxie blijven doen en om een behandeling te vinden voor ataxie.

Een anonieme donor maakt het mogelijk dat er drie prijzen voor de Jonge Onderzoeker worden toegekend. De andere jonge onderzoekers hebben echter ook veelbelovende onderzoeksvoorstellen op het gebied van ataxie ingediend.

Daar speelt u een belangrijke rol! Uw financiële giften bepalen hoeveel onderzoeksvoorstellen van jonge onderzoekers gefinancierd kunnen worden. Deze belangrijke subsidies zijn een investering voor de toekomst van onderzoek naar ataxie. Bedankt voor uw royale donaties!
---------------------------------------------------------------------------------------
www.ataxia.org/ResearchDrive







vrijdag 20 oktober 2017

Trans-resveratrol for the treatment of spinocerebellar ataxia - orphan drug designation



On 12 January 2017, orphan designation was granted by the European Commission to Luis Pereira de Almeida, Portugal, for trans-resveratrol for the treatment of spinocerebellar ataxia.

What is spinocerebellar ataxia?


Spinocerebellar ataxia is a group of genetic conditions of the nervous system whereby cells in certain areas of the brain get damaged and die. This leads to progressive problems with movement, coordination and balance (ataxia). Depending on the type of spinocerebellar ataxia, people may develop different signs and symptoms, such as speech and swallowing difficulties, muscle stiffness, weakness in the muscles that control eye movement and cognitive (mental) impairment. Symptoms usually appear during adulthood.

Spinocerebellar ataxia is a long-term debilitating condition involving progressive slowing of gait, often associated with poor coordination of speech, hands and eye movement.

What is the estimated number of patients affected by the condition?


At the time of designation, spinocerebellar ataxia affected approximately 0.2 in 10,000 people in the European Union (EU). This was equivalent to a total of around 10,000 people*, and is below the ceiling for orphan designation, which is 5 people in 10,000. This is based on the information provided by the sponsor and the knowledge of the Committee for Orphan Medicinal Products (COMP).

How is this medicine expected to work?


The exact way this medicine works in spinocerebellar ataxia is not fully understood, but it is thought to activate an enzyme called sirtuin-1 (SIRT1), which is thought to play a role in protecting and preserving nerve cells. Activating SIRT1 is expected to help nerve cells to function normally and survive for longer, thus helping to relieve the symptoms of spinocerebellar ataxia.

What is the stage of development of this medicine?


The effects of the medicine have been evaluated in experimental models.

At the time of submission of the application for orphan designation, no clinical trials with the medicine in patients with spinocerebellar ataxia had been started.

At the time of submission, the medicine was not authorised anywhere in the EU for spinocerebellar ataxia or designated as an orphan medicinal product elsewhere for this condition.

Designated orphan medicinal products are products that are still under investigation and are considered for orphan designation on the basis of potential activity. An orphan designation is not a marketing authorisation. As a consequence, demonstration of quality, safety and efficacy is necessary before a product can be granted a marketing authorisation.

-----------------------------------------------------------------------------------
*Disclaimer: For the purpose of the designation, the number of patients affected by the condition is estimated and assessed on the basis of data from the European Union (EU 28), Norway, Iceland and Liechtenstein. This represents a population of 513,700,000 (Eurostat 2016). 









Trans-resveratrol als behandeling voor spinocerebellaire ataxie - weesgeneesmiddelen status


Op 12 januari 2017 heeft de Europese Commissie de weesgeneesmiddelen status toegekend aan Luis Pereira de Almeida, Portugal, voor de behandeling van SCA met trans-resveratrol.


Weesgeneesmiddelen status

Om ontwikkeling van geneesmiddelen voor zeldzame aandoeningen te stimuleren, zijn er een aantal stimuleringsregelen in het leven geroepen. Als een potentieel geneesmiddel de weesgeneesmiddelen status krijgt, dan kan het bedrijf gratis wetenschappelijk advies krijgen bij het opstellen van onderzoeksprotocollen en registratieaanvragen van de instantie die uiteindelijk beslist of een geneesmiddel wordt goedgekeurd. Het wetenschappelijk advies helpt om een middel sneller goedgekeurd te krijgen. 



Resveratrol wordt oa in de schil van blauwe druiven gevonden. 



Wat is de werking van trans-resveratrol? 


De precieze werking van dit geneesmiddel bij spinocerebellaire ataxie is niet bekend. Men denkt dat trans-resveratrol een enzym activeert. Dit enzym wordt  sirtuin-1 (SIRT1) genoemd. SIRT1 speelt een rol bij de bescherming van zenuwcellen. Door het activeren van SIRT1 kunnen zenuwcellen beter functioneren en overleven langer. Hierdoor zullen de symptomen van ataxie mogelijk wat verlicht worden.


In welk ontwikkelingsstadium zit trans-resveratrol? 


Het effect van trans-resveratrol is onderzocht in experimentele modellen. Op het moment van de aanvraag voor de weesgeneesmiddelen status liepen er nog geen onderzoeken bij patiënten met spinocerebellaire ataxie.

Het geneesmiddel is nog niet toegestaan op de Europese markt en daarbuiten voor SCA.

De veiligheid en werkzaamheid van trans-resveratrol bij spinocerebellaire ataxie moet nog aangetoond worden voor trans-resveratrol als geneesmiddel wordt toegelaten.

-----------------------------------------------------------------------------------







zondag 8 oktober 2017

Despite disappointing data - Biohaven is optimistic for next phase of trial


As the National Ataxia Foundation previously reported, BioHaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. recently completed its 8-week trial of dosing for its drug compound trigriluzole. This is the largest clinical trial for Spinocerebellar Ataxia (SCA) to-date. During the 8-week randomization phase, either the compound or a placebo was given to 141 adults across the U.S. with SCA. Recipients were unaware which they were receiving during this portion of the trial. This phase of the trial compared trigriluzole to the placebo, measuring their impact on Ataxia symptoms.


On October 2, 2017, BioHaven released topline data indicating that trigriluzole did not differentiate from the placebo in treating Ataxia symptoms, according to SARA scores, during the initial 8-week phase of the trial. A higher than expected rate of placebo response may have hampered the ability of the study to detect a signal and Biohaven is performing additional analyses to better understand the effects of trigriluzole on Ataxia.


The trial did show promising results for safety and tolerability of the compound. BioHaven remains hopeful that trigriluzole will have positive outcomes as a long-term nerve-protecting agent, thereby slowing the progression of Ataxia. BioHaven reaffirmed their commitment to the Ataxia community, as well as their compound, with their plans to see the study through to completion of the 48-week extension phase.



What happens in the next extension phase? 



In the 48-week extension phase, all participants will take trigriluzole. The Ataxia progression of participants will be monitored regularly and compared to what would be expected based upon the Ataxia Natural History Study. These results will be analyzed to determine if the medication slows the rate of progression of the disease.



Reasons to be hopeful for this phase:

  • Trigriluzole, thus far, appears to be safe to take and well tolerated.
  • This trial had unexpectedly high reports of improvement in Ataxia symptoms for persons taking the placebo, making it difficult to accurately determine whether the medication is effective or not.
  • The topline data results do NOT affect the potential for success in the next phase of the trial.
  • A similar clinical trial, for a similar compound, was found to slow the progression for ALS (also called Lou Gehrig's Disease) but did NOT have any effects on symptoms. 
  • The pharmaceutical industry, as a whole, is better equipped to prepare for Ataxia clinical trials in the future because of this trial.
  • This trial proved to the pharmaceutical industry that the Ataxia clinical sites are prepared and competent for clinical trials, potentially encouraging them to investigate applications for Ataxia for their compounds.
---------------------------------------------------------------------------------------------
NAF article, 4 October 2017






Ondanks tegenvallende resultaten gaat Biohaven door met het onderzoek


Zoals eerder gepubliceerd, heeft Biohaven haar 8-weken durende onderzoek naar de werking van trigriluzole afgesloten. Gedurende dit onderzoek kreeg de helft van de 141 patiënten trigriluzole en de andere helft van de patiënten een placebo toegediend. De deelnemers wisten niet welk medicijn zij kregen. Gedurende deze fase van de studie werd de het effect van trigriluzole en placebo vergeleken door de invloed hiervan op de ataxie symptomen te meten.


Op 2 oktober 2017 maakte Biohaven bekend dat er geen duidelijk verschil gemeten was tussen patiënten die trigriluzole of placebo toegediend kregen. Hiervoor werd de SARA schaal gebruikt. Patiënten die een placebo kregen reageerden positief met een hoger percentage dan verwacht.  Hierdoor is het moeilijk om een duidelijk verband aan te tonen van de werking van trigriluzole. Biohaven voert nu verdere analyses uit om de werking van trigriluzole beter te kunnen begrijpen.


Het onderzoek toonde wel belovende resultaten betreffende de veiligheid en verdraagzaamheid van het medicijn.


Biohaven blijft hoopvol dat trigriluzole op de langere termijn een beschermend effect zal hebben op de zenuwen. Hiermee zal hopelijk de progressie van de aandoening vertraagd kunnen worden. Biohaven zal verder gaan met de studie naar de werkzaamheid van trigriluzole.


Wat gebeurt er in de volgende fase van het onderzoek?


In de volgende fase van de studie die 48 weken duurt krijgen alle deelnemers trigriluzole. De SARA score van de deelnemers zal regelmatig gemeten worden en vergeleken worden met de gemiddelde progressie van de aandoening die onbehandelde patiënten vertonen. Met deze verlenging van de studie hoopt Biohaven dat het beschermende effect van trigriluzole op de progressie van ataxie aangetoond kan worden.


Redenen waarom men hoopvol is betreffende de volgende fase:


  • Trigriluzole lijkt tot dus ver veilig en wordt goed verdragen.
  • In de eerste 8 weken van het onderzoek vertoonde een onverwacht hoog aantal van de patienten die een placebo kregen een verbetering van hun symptomen. De placebogroep heeft het hierdoor moeilijk gemaakt om goed vast te kunnen stellen of de medicatie effectief is of niet. 
  • De gegevens van de eerste 8 weken hebben geen invloed op de uitkomsten aan het eind van het onderzoek. 
  • Een gelijkwaardige studie, met een soort gelijk medicijn, toonde aan dat de medicatie de ziekte ALS vertraagde. Hoewel het de ziekte vertraagde had het medicijn geen effect op de symptomen. 
  • Vanwege opgedane ervaring in dit onderzoek zal men makkelijker in de toekomst klinische studies voor ataxie kunnen opzetten en uitvoeren. 
  • Deze studie toont de farmaceutische industrie dat de ataxie centra klaar zijn en ervaring hebben om klinische studies naar ataxie uit te voeren. 
---------------------------------------------------------------------------------------------
NAF artikel, 4 oktober 2017
















vrijdag 6 oktober 2017

European SCA3 project



The European SCA3 project is a multi-centre European project which is coordinated at the German Centre for neurodegenerative diseases in Bonn. This project has received funding of 1.6M euros from the EU Joint Programme for Neurodegenerative Disease Research as a 3-year project.







The groups plan to bring together patients from a number of existing databases around the world, and to create one group with over 700 patients. The project involves seven centres from European countries (Germany, UK, Portugal and the Netherlands), plus some associated centres from outside of Europe (eg: Brazil, US).


The project plans to create a database with brain-imaging scans, standardised clinical assessments and blood samples from the patients, and will carry out a natural history study to assess how their conditions progress over the years.


This information will be very helpful in designing clinical trials to assess treatments.


Project partners:


-------------------------------------------------------------------------------










Europees SCA3 project



Spinocerebellaire ataxie type 3 (SCA3) is een dominant erfelijke ziekte van de kleine hersenen, die met name gepaard gaat met loop- en evenwichtsproblemen, vallen, trillen van de handen, spraak- en slikproblemen, en moeite met het besturen van de ogen. De klachten nemen toe in ernst en leiden tot verminderde mobiliteit en zelfstandigheid.






Er is geen behandeling voor deze aandoening maar er zijn wel een aantal ontwikkelingen waardoor experimentele behandelingen dichterbij komen.


Er is een project gestart welke allereerst alle bestaande gegevens van patiënten met deze ziekte bij elkaar brengen en gezamenlijk analyseren. Verschillende centra in Europa doen mee aan het project en verder ook een paar centra buiten Europa namelijk in Brazilië en de Verenigde Staten.


Het doel van het project is het ontwikkelen van een database met gegevens van meer dan zevenhonderd SCA3 patiënten. De database zal scans van de hersenen, klinische gegevens en gegevens van bloedstalen bewaren. De gegevens is de database zijn vertrouwelijk en op zo'n manier versleuteld dat de gegevens niet gekoppeld kunnen worden aan een persoon. Daarnaast wil het project zoeken naar nieuwe manieren om het beloop van deze ziekte heel precies te volgen en verder inzicht krijgen in het ziektemechanisme.

De informatie en opgedane kennis zal helpen bij het ontwikkelen van nieuwe onderzoeken naar het mogelijke behandelingen.




Project partners:


-------------------------------------------------------------------------------



dinsdag 3 oktober 2017

Biohaven - Negative data in SCA trial


Press release October 2, 2017



Biohaven reports that the efficacy of trigriluzole could not be proved in a 8 week trial.


Trigriluzole, a novel glutamate modulator, is a drug candidate being developed by Biohaven as a potential treatment for patients with SCA.





The study is a randomized, double-blind, placebo controlled, multi-center trial designed to compare the safety and efficacy of once-daily oral therapy with trigriluzole 140 mg versus placebo. 141 adult SCA patients were randomized. The study was conducted in 18 centers in the United States.


The primary efficacy endpoint of the trial is the change from baseline in patient scores on the Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA) after eight weeks of treatment. The SARA is an eight-item clinician-administered semi-qualitative performance-based assessment of cerebellar ataxia symptoms that measures impairment on a scale of zero to 40, with a higher score indicating more severe ataxia.


In this trial, trigriluzole did not differentiate from placebo on the primary endpoint of the mean change from baseline on the Scale for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA) after eight weeks of treatment.


In addition, trigriluzole did not differentiate on the key secondary efficacy endpoint of Patient's Global Impression of Change (PGI-C). 50.8% of subjects treated with trigriluzole considered themselves improved versus 59.1% treated with placebo.


Although this study failed to demonstrate acute symptomatic effects of trigriluzole in SCA, the long-term, open-label, extension phase is ongoing. This extension phase will allow for potential signal detection at later time points. Topline data from the extension phase is expected in 4Q2018.


----------------------------------------------------------------------------------------------------------
Press release Biohaven October 2, 2017.















Biohaven - Studie naar trigriluzole en SCA is negatief


Persbericht 2 oktober 2017


Biohaven meldt dat de werkzaamheid van trigriluzole in een studie van 8 weken niet aangetoond kon worden.


Trigriluzole is een nieuwe chemische stof die het glutamaat in de hersenen regelt. Glutamaat is één van de belangrijkste stoffen in de hersenen die de overdracht van zenuwsignalen tussen de zenuwen regelt.







De studie werd in achttien locaties in de USA uitgevoerd. Er werden ongeveer 141 volwassen SCA patiënten gevolgd. Een deel van de patiënten kreeg een placebo (nepgeneesmiddel). Zowel de arts, onderzoeker als de patiënt zelf wisten niet of een deelnemer het geneesmiddel kreeg of het nepmedicijn. Op deze manier kon de werking van het geneesmiddel zo eerlijk mogelijk bestudeerd worden.


De studie bestudeerde of een dagelijkse dosis van 140 mg trigriluzole de SARA score (Scale for Assessment and Rating of Ataxia) na 8 weken zou beïnvloeden.


Helaas bleek de SARA score niet duidelijk veranderd te zijn in de behandelgroep ten opzichte van de placebo groep.  Patiënten die de placebo medicatie kregen vertoonden ook een lichte verbetering van de SARA score. 50.8% van de met trigriluzole behandelde patiënten gaven aan dat zij een verbetering merkten. In de placebo groep lag dit percentage zelfs hoger namelijk 59.1%.

Hoewel er na 8 weken geen verschil merkbaar was tussen de twee groepen gaat de studie wel door. De resultaten worden in het laatste kwartaal van 2018 verwacht.


----------------------------------------------------------------------------------------------------------
Persbericht Biohaven 2 oktober 2017













maandag 2 oktober 2017

New survey on rare disease research







Ahead of Rare Disease Day, EURORDIS has recently launched a new Rare Barometer Voices short survey on the 2018 theme of research. The survey is available in 23 languages. The survey only takes around 5 minutes to complete! You can participate in two different ways by 26 October:


1. Please spread the word about the survey throughout your network by sharing this link to the survey: ow.ly/jDu330eFt7B or the link to this press release

The results for your country or disease will be made available to you upon request (please contact: rare.barometer@eurordis.org) to use when advocating for more rare disease research.


2. You can also participate as a patient representative! By doing so, you will help us to identify priorities in the field of rare disease research: ow.ly/jDu330eFt7B.

Rare Barometer Voices is also now global - participants from all over the world can now participate in the survey and answer in one of the 23 languages available.


We believe that the results from this survey can really make a difference in voicing the needs of people in the rare disease community in this area.

---------------------------------------------------------------------------------




Vragenlijst betreffend onderzoek zeldzame ziekten



EURORDIS, de Europese vereniging voor zeldzame ziekten, heeft ter gelegenheid van zeldzame ziekten dag een nieuwe vragenlijst opgesteld. Patiënten van over de hele wereld kunnen deelnemen.




RBV_-_Normal.jpg



Met deze korte vragenlijst probeert EURORDIS inzicht te krijgen hoe patiënten met een zeldzame ziekten denken over onderzoek. De vragen gaan over de volgende onderwerpen:


  • Heb je wel eens meegedaan aan een onderzoek? 
  • Wat was je ervaring bij de deelname aan het onderzoek? 
  • Wat voor soort onderzoek is volgens jou belangrijk? 
  • Wat voor soort onderzoek is volgens jou minder belangrijk?
  • Wat zijn volgens jou de knelpunten bij onderzoek naar zeldzame aandoeningen? 


Als je je ooit hebt opgegeven voor de vragenlijsten van EURORDIS dan heb je de link van de vragenlijst al via de mail gekregen.

Als je je nog niet hebt opgegeven dan kan je je aanmelden via deze link.


Belangrijk:
  • Uw contactgegevens worden beveiligd opgeslagen, en zijn alleen toegankelijk voor het onderzoeksteam.
  • Na uw deelname krijgt u bericht over de resultaten van het onderzoek, en we delen deze resultaten ook met besluitvormers om veranderingen te bewerkstelligen voor mensen met zeldzame ziektes.
  • Deze vragenlijst is beschikbaar in de 23 talen van Rare Barometer Voices.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------









zondag 24 september 2017

Calorie restrictie en ataxie (1)





Een aantal soorten spinocerebellaire ataxie (SCA) worden veroorzaakt door een extra stukje DNA. De afwijking bestaat uit een extra herhaling van drie bouwstenen van het DNA, namelijk de bouwstenen cytosine, adenine en guanine (afgekort CAG). Deze ataxie soorten worden PolyQ aandoeningen genoemd. SCA1, 2, 3, 6, 7 en 17 behoren hier toe.


Het gevolg van het extra stukje DNA is dat het eiwit dat gevormd wordt langer is dan normaal en klontert. Deze klonteringen leiden ertoe dat de normale functie van de cellen wordt aangetast. Dit zorgt onder andere voor verstoring van het evenwicht, spraakstoornissen en problemen met slikken.


In een recente studie, die is gepubliceerd in Nature, wordt beschreven dat calorie restrictie een enorm positief effect heeft op de symptomen van ataxie bij muizen met SCA3.


Calorie restrictie of beperking is een dieet waarin men minder calorieën tot zich neemt dan men nodig heeft maar die alle essentiële voedingsstoffen bevat zonder ondervoeding.


De symptomen van ataxie die heel duidelijk verbeterden met een calorie restrictie dieet zijn de volgende: coördinatie van bewegingen en evenwicht. Ook werd er verbetering gezien in de pathologie van de zenuwen.


Waarom zorgt calorie restrictie of beperking tot al deze verbeteringen? De studie toont aan dat calorie restrictie tot gevolg heeft dat er meer SIRT1 wordt aangemaakt. SIRT1 is een eiwit dat een beschermend effect heeft op zenuwcellen. SIRT1 vermindert ontsteking van cellen en stimuleert het opruimproces binnen in cellen (autofagie). Eiwit klonters zullen dan beter opgeruimd worden.


De studie heeft verder onderzocht of de hoeveelheid SIRT1 ook misschien verhoogd kan worden door resveratrol. Resveratrol is een stof die in diverse plantensoorten voorkomt, maar vooral in de schil van blauwe druiven. Dit bleek het geval te zijn. Door een verhoogde hoeveelheid SIRT1 is er een duidelijk positief effect op de coördinatie van muizen met SCA3.


Deze studie levert overtuigend bewijs dat calorie restrictie niet alleen de schade aan zenuwen vermindert maar ook de motorische beperking in een SCA3 muis model verbetert. Er zijn verschillende hypothesen om te verklaren hoe calorie restrictie een gunstig effect kan hebben. De kennis ervan kan bijdragen aan nieuwe therapeutische strategieën voor neurodegeneratieve ziekten en andere leeftijdgerelateerde aandoeningen.

---------------------------------------------------------------------------------------------
Artikel

In een volgend artikel zal ik de positieve effecten van dit onderzoek verder beschrijven.









vrijdag 8 september 2017

Hulpmiddel bij het traplopen


Voor patiënten met ataxie is traplopen lastig. Er bestaat een hulpmiddel dat de aanschaf van een traplift zo lang mogelijk uitstelt - de StairSteady. Met deze oplossing is het mogelijk om langer actief en mobiel te blijven.








De Stair Steady is een vierkante trapleuning van metaal die aan de muur wordt gemonteerd. Een horizontale steun die je kunt draaien is door een handig mechanisme eenvoudig omhoog en omlaag te schuiven. Door het hangende gewicht ontstaat frictie waardoor de steun ontstaat.

Door zijn speciale constructie is dit een geweldige steun bij het traplopen. Je kan je gewicht verdelen en hebt beide handen om te steunen waardoor je veel meer kracht kunt zetten als je de trap op wilt. Bij het naar beneden lopen kan je juist weer steunen en op de horizontale beugel.








Filmpje in het engels om het gebruik te tonen.




-------------------------------------------------------------
Heb je vragen over dit onderwerp of wil je over gaan tot het aanschaffen hiervan dan kun je kan je bellen met 0900-7824722

Website (engels)














woensdag 6 september 2017

Resultaten enquête aanvullende en alternatieve therapieën








Kortgeleden zijn de resultaten bekend geworden van de enquête "aanvullende en alternatieve therapieën".

De vragenlijsten van "Rare Barometer Voices" zijn een project van Eurordis, de Europese Organisatie voor Zeldzame Ziekten. Door middel van de vragenlijsten krijgt Eurordis een beter inzicht in de problematiek van zeldzame ziekten en kan zij aan de hand van cijfers de Europese Commissie beïnvloeden.

Dit onderwerp blijkt voor velen heel belangrijk te zijn. De enquête is 2873 keer ingevuld.

Het team van "Rare Barometer Voices" bedankt de deelnemers van harte voor het invullen van de vragenlijst. De uitkomsten van de enquête zullen helpen bij het praten met besluitvormers.


De enquête toont aan dat:

  • 83% van de respondenten die ten minste één therapie gebruiken, denkt dat de therapie een positief effect op hun gezondheid heeft.
  • 78% zegt ook dat het gebruik van deze therapieën een zware impact heeft op het huishoudbudget.



-------------------------------------------------
Verspreid de boodschap van Rare Barometer Voices door de volgende link te delen: www.eurordis.org/voices/nl






donderdag 31 augustus 2017

Foto's gevraagd voor het ataxie congres in september


Internationaal Ataxie Congres 2017


Het Internationale Ataxie Congres 2017 vindt dit jaar plaats in Pisa, Italië, van 27 tot en met 30 september. 




Het congres committee vraagt mensen met ataxie om foto's in te sturen en een paar vragen te beantwoorden. Het committee zal met de ingezonden foto's een foto-presentatie samenstellen die gedurende de conferentie vertoond wordt aan de 300 deelnemende wetenschappers en onderzoekers. 


Graag foto's met een hoge resolutie (1 MB of hoger) sturen naar jamie.young@curefa.org voor vrijdag 8 september 2017.


Alvast bedankt voor het sturen van foto's. 







Photos requested to be posted at the ataxia research conference


International Ataxia Research Conference 2017


On September 27-30, Ataxia UK, FARA, and GOFAR are co-hosting the 2017 International Ataxia Research Conference.







The conference committee has asked for people of all ages living with ataxia to submit high resolution photos (1MB or higher) and answer the few questions given here. With your answers, the committee will create a slideshow presentation that will be shown throughout the conference to over 300 scientists and researchers. These presentations have been very effective in past conferences.

Responses should be sent to Jamie Young Jamie.young@curefa.org by Friday 8 September 2017.

Thank you to all who participate.








donderdag 17 augustus 2017

Exon skippen als potentiële therapie voor Spinocerebellaire Ataxie Type 3



Spinocerebellaire ataxie type 3 (SCA3) is de meest voorkomende ADCA en wordt veroorzaakt door een heel specifieke fout in het DNA.

Het DNA bevat alle informatie voor alle bouwstenen die een cel nodig heeft om goed te kunnen functioneren. Deze bouwstenen heten eiwitten. De blauwdruk bestaat uit een code die is opgemaakt uit slechts 4 letters. Voor iedere bouwsteen is een recept dat uniek is, geschreven met deze 4 letters. 

De oorzaak van SCA3 ligt in het stukje DNA dat de informatie bevat voor het ataxine-3 eiwit en er zijn drie letters, CAG, die bij SCA3 veel vaker achter elkaar geschreven zijn dan normaal. Het ataxine-3 eiwit met de verlengde code is schadelijk voor hersencellen en tast met name de kleine hersenen en de hersenstam aan. Over verloop van tijd leidt dit tot de evenwichts- en coördinatiestoornissen die kenmerkend zijn voor SCA3.


Aanpakken van de mutatie met antisense oligonucleotiden


Omdat SCA3 wordt veroorzaakt door alleen een fout in het ataxine-3 gen, komt deze aandoening goed in aanmerking voor gen-gerichte therapieën. Eén van deze gen-gerichte therapieën die de afgelopen decennia veel onderzocht zijn, zijn de zogenaamde antisense oligonucleotiden. Antisense oligonucleotiden zijn kunstmatig gemaakte stukjes DNA-letter code die heel specifiek het recept voor het ataxine-3 eiwit kunnen herkennen. In een recent onderzoek door het Leids Universitair Medisch Centrum en Ionis Pharmaceuticals worden de antisense oligonucleotiden gebruikt om de CAG herhaling uit het recept voor ataxine-3 gen te halen zodat het ataxine-3 eiwit minder schadelijk is. De techniek die hiervoor gebruikt werd heet “exon skippen”.


Eerste test in SCA3 muizen


De onderzoekers hebben eerst verschillende antisense oligonucleotiden getest in gekweekte huidcellen. Hierbij werd gekeken of de antisense oligonucleotiden inderdaad het CAG repeat uit het recept voor het ataxine-3 eiwit konden halen. De meest veelbelovende antisense oligonucleotide werd vervolgens getest in een muismodel voor SCA3 om zo een eerste idee te krijgen of de behandeling de schade kan verminderen die het foute ataxine-3 eiwit aanricht in de hersenen van deze muizen. Na injectie van de oligonucleotiden in de hersenen van deze muis bleek, net zoals in eerder onderzoek, dat de oligonucleotiden zich uitstekend verspreiden door de hele muizenhersenen heen en bijzonder goed worden opgenomen door hersencellen. De hersenen van de muizen werden 2½ maand na injectie van de oligonucleotiden onderzocht en de antisense oligonucleotiden bleken nog aanwezig en actief in de hersenen. In alle hersenregio’s die werden onderzocht, werd vastgesteld dat het ataxine-3 eiwit inderdaad het schadelijke stukje meer bevatte.


Vermindering van toxische eiwitklontering


Met verschillende experimenten konden de onderzoekers vaststellen dat behandeling ervoor zorgde dat het toxische ataxine-3 eiwit minder klontert in de hersencellen van de muis. Omdat gedacht wordt dat deze klontering deels ten grondslag ligt aan de schadelijke effecten in hersencellen, is vermindering van dit proces een veelbelovende waarneming.


Klinische toepassing van antisense oligonucleotiden


Antisense oligonucleotiden zijn breed toepasbaar en worden daarom ook als behandeling voor andere aandoeningen onderzocht. Recentelijk zijn door Ionis Pharmaceuticals resultaten bekend gemaakt over hun fase 2 klinische trial voor spinale musculaire atrofie (SMA). In deze studie werden kinderen via een ruggenprik behandeld met antisense oligonucleotiden om te zorgen dat ze een eiwit aan gingen maken welke normaal gesproken ontbreekt in kinderen met SMA. Behandeling met de oligonucleotiden bleek de voorgang van het SMA ziekteproces sterk af te remmen en de kinderen bleken betere spierfunctie te hebben dan onbehandelde kinderen. Daarnaast werden tijdens de 18 maanden van de klinische studie geen noemenswaardige bijwerkingen van de oligonucleotiden opgemerkt. De Amerikaanse en Europese autoriteiten hebben de oligonucleotide behandeling voor SMA op basis van deze resultaten goedgekeurd als therapie voor SMA. Op basis van deze resultaten blijken antisense oligonucleotiden dan ook erg geschikt voor toepassing bij erfelijke aandoeningen die de hersenen en het zenuwstelsel aantasten.

----------------------------------------------------------------
Met dank aan Lodewijk J.A. Toonen, Department of Human Genetics, Leiden University Medical Center, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden, the Netherlands.


Antisense Oligonucleotide-Mediated Removal of the Polyglutamine Repeat in Spinocerebellar Ataxia Type 3 Mice, Lodewijk J.A. Toonen, Frank Rigo, Haico van Attikum, Willeke M.C. van Roon-Mom
Mol. Therapy, Vol 8, p232-242, Published Online: July 08, 2017
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.omtn.2017.06.019