Episodische ataxie

Wat is episodische ataxie?

Episodische ataxie is het gevolg van een genetisch defect, een foutje in het erfelijk materiaal. Dit defect veroorzaakt verstoringen in de kleine hersenen, die vooral betrokken zijn bij het aansturen van bewegingen.

Er bestaan 7 soorten episodische ataxie. Het meeste is bekend over episodische ataxie 1 (EA1) en episodische ataxie 2 (EA2). De andere vormen zijn zeer zeldzaam. Er zijn nog vele andere namen voor EA1 en EA2.

Wat zijn de symptomen van episodische ataxie?

Symptomen van episodische ataxie kunnen enorm verschillen tussen families. Maar bij beide soorten komen periodes voor met ataxie dus met problemen met het evenwicht en coördinatie en een onduidelijke spraak (dysarthrie).  Deze aanvallen worden afgewisseld met periodes met (bijna) normaal neurologisch functioneren.

EA1

Naast bovengenoemde symptomen komen ook spiersamentrekkingen voor. Vaak is er bewegingsonrust van de handen. Deze maken voortdurend schokkende of trillende bewegingen. Ook kan er sprake zijn van stijfheid in de spieren. De aanvallen zijn meestal kort van duur variërend van enkele seconden tot enkele minuten.

Aanvallen kunnen worden uitgelokt door o.a. beweging, spanning, schrik, snelle verandering van houding, en soms ook door maaltijden met veel koolhydraten (suiker, pasta, aardappels, brood).

EA2

De aanvallen duren wat langer variërend van enkele uren tot een paar dagen. Vaak treedt er ook spierzwakte op, instabiliteit van de romp en soms ook duizeligheid, misselijkheid, hoofdpijn en vermoeidheid. Tijdens de aanvallen is er vaak sprake van schokken van de ogen (nystagmus). Spiersamentrekkingen komen gewoonlijk niet voor bij EA2.

Aanvallen kunnen worden uitgelokt door slaapgebrek, vermoeidheid, stress en spanning, cafeïne en alcohol.

Wat is de prognose voor EA?

EA openbaart zich meestal op kinderleeftijd tussen 4 en 12 jaar. Er zijn ook kinderen waarbij de eerste klachten op oudere leeftijd ontstaan. Soms worden de verschijnselen in de loop van het leven minder of verdwijnen ze helemaal.

Hoe krijg je episodische ataxie?

EA is een erfelijke genetische aandoening en wordt dus geërfd van één van de ouders. Overerving is dominant. Dit betekent dat elk kind 50% kans heeft om het foute gen te erven. Een groot deel van de ouders van een kind met episodische ataxie heeft echter geen klachten. De fout is bij deze kinderen dan waarschijnlijk bij het kind voor het eerst ontstaan.

Hoe wordt de diagnose gesteld?

Aan de hand van het verhaal van de patiënt (en ouders) kan na onderzoek door een (kinder)neuroloog de diagnose van EA vermoed worden.

Om andere ziektes uit te sluiten met ongeveer dezelfde symptomen wordt er soms stofwisselingsonderzoek (via bloedmonster) gedaan en een EEG gemaakt.

MRI

Bij EA1 patiënten zullen geen afwijkingen in de hersenen gevonden worden.

Bij EA2 patiënten die al een aantal jaren last hebben van deze ziekte kan gezien worden dat de kleine hersenen kleiner worden in volume.

EMG (electromyography) (= zenuwonderzoek) kan de activiteit van spieren beoordelen en er kan gekeken worden of de patiënten last hebben van onwillekeurige spiersamentrekkingen, die dus vooral bij EA1 gezien worden.

Genetisch testen is mogelijk op EA1 en EA2.

Behandeling

Met name: 

• Vermijden van uitlokkende factoren
• Medicijnen die aanvallen kunnen voorkomen (vb. acetazolamide, 4-aminopyridine)

---------------------------------------- 

EA1     mutatie in kalium-kanaal

EA2     mutatie in calcium-kanaal

SCA23 and opioid system

The team of Dineke Verbeek, UMCG (University Medical Center Groningen), discovered in a previous study that SCA23 is caused by mutations in a keyplayer of the opioid system. The opioid system controls pain, reward and addictive behaviors.


In a subsequent study, the team looked at the effect of the SCA23 mutations  that were located in dynorphin, one of the major opioid peptides. Dynorphin is produced in many different parts of the brain. Dynorphin acts as a chemical messenger. It enables the transmission of signals from one nerve cell to another nerve cell.

The idea is that mutations will change the 3D-structure of dynorphin. Additionally due to the change in the dynorphin structure, the function of the opioid system will be affected. But how does the opioid system work?


Dynorphin is released from the nerve cell and will be received by opioid receptors on the target nerve cell. Also opiates - the painkiller morphine is best known - can bind to these receptors.


The 3D-structure of dynorphin was changed by the mutation in such a way that dynorphin was not able to bind to the specific opioid receptor. The result is that connecting nerve cells cannot be properly activated anymore.


It was also seen that nerve cells that were treated with an inhibitor of the opioid system showed increased cell death compared with nerve cells that were not treated with the opioid system inhibitor.


The findings suggest that reduced opioid signaling is harmful to nerve cells and that this is a contributing cause of the degeneration of Purkinje cells in the cerebellum of SCA23 patients.


Why Purkinje cells are so sensitive to changes in activation of the opioid system is not yet known. Maybe low dose painkillers will have a protective effect on SCA23. This should be investigated in future studies.

------------------------------------------------------------------------------

Altered secondary structure of Dynorphin A associates with loss of opioid signalling and NMDA-mediated excitotoxicity in SCA23. Smeets CJ, Zmorzyńska J, Melo MN, Stargardt A, Dooley C4, Bakalkin G5, McLaughlin J, Sinke RJ, Marrink SJ, Reits E, Verbeek DS.
Hum Mol Genet. 2016 Jul 1;25(13):2728-2737. Epub 2016 Jun 3.

Wat veroorzaakt SCA23?

Het team van Dineke Verbeek van het UMCG (Universitair Medisch Centrum Groningen) heeft in een eerdere studie ontdekt dat een mutatie in het opioïd systeem SCA23 veroorzaakt. Het opioïd systeem reguleert pijn, beloning en verslaving.

In een vervolgstudie heeft het team gekeken naar de gevolgen van SCA23 mutaties op een onderdeel van het opioïd systeem, dynorfine genoemd. Dynorfine wordt geproduceerd door groepen zenuwcellen op verschillende plekken in het centraal zenuwstelsel. Dynorfine werkt als een signaalstof die de impulsen overdraagt van de ene zenuwcel naar de andere.

De gedachte was dat mutaties de 3D-structuur van dynorfine veranderen. Door de verandering van de structuur van dynorfine zal de werking van het opioïd systeem beïnvloed worden. Maar hoe werkt het opioïd systeem? 

Als er een zenuwsignaal het einde van een zenuwuitloper bereikt dan zal onder andere dynorfine vrijkomen die bindt met de volgende zenuwuitloper. Zo wordt een zenuwsignaal verder getransporteerd. Ook opiaten, waarvan de pijnstiller morfine het meest bekend is, kan binden aan deze receptoren. 

Mutaties in dynorfine veranderden de 3D-structuur van dynorfine dusdanig dat dynorfine niet goed meer kan binden aan de specifieke receptor. de volgende zenuw kan dus niet goed meer geactiveerd worden. 

Ook werd gezien dat zenuwcellen die behandeld werden met een remmer van het opioïd systeem verhoogde celdood hadden vergeleken met zenuwcellen die niet behandeld werden met de opioïd systeem remmer. 

De bevindingen doen vermoeden dat verminderde opioïd signalering schadelijk is voor zenuwcellen en dat dit een medeoorzaak is van de degeneratie van Purkinje cellen in de kleine hersenen van SCA23 patiënten.

Waarom Purkinje cellen zo gevoelig zijn voor veranderingen in de activatie van het opioïd systeem is nog niet bekend. Misschien heeft lage dosering pijnstilling een beschermend effect op SCA23. Dit moet nog onderzocht worden in vervolgstudies.

-------------------------------------------------------------------------------

Altered secondary structure of Dynorphin A associates with loss of opioid signalling and NMDA-mediated excitotoxicity in SCA23. Smeets CJ, Zmorzyńska J, Melo MN, Stargardt A, Dooley C4, Bakalkin G5, McLaughlin J, Sinke RJ, Marrink SJ, Reits E, Verbeek DS.
Hum Mol Genet. 2016 Jul 1;25(13):2728-2737. Epub 2016 Jun 3.

Europese Referentie Netwerken

Wat is een ERN?

Europese Referentie Netwerken (ERNs) zijn virtuele netwerken van zorgverleners uit heel Europa. De netwerken zijn opgericht om kennis te bundelen over complexe zeldzame ziekten of aandoeningen die speciale behandelingen en zorg nodig hebben. Het is niet mogelijk dat elk land alle kennis en capaciteit heeft om alle zeldzame en complexe ziekten te behandelen.

Om de diagnose en behandeling van een patiënt te bespreken wordt er een "virtuele" adviesraad opgericht. De adviesraad bestaat uit medische specialisten uit verschillende disciplines. Hiervoor maken zij gebruik van een speciaal IT-platform en telegeneeskunde. Op deze manier zijn het de medische kennis en expertise die zich verplaatsen in plaats van de patiënten. De patiënten kunnen dan in hun ondersteunende thuisomgeving blijven.

Hoe zullen ERNs patiënten helpen? 

Naar schatting 30 miljoen mensen in de Europese Unie zullen worden getroffen door 6000 - 8000 zeldzame ziekten. Dit heeft veel negatieve gevolgen voor de levenskwaliteit van de getroffen patiënten, onder wie veel kinderen.

Wat helaas vaak gepaard gaat met zeldzame aandoeningen is vaak het gebrek aan gespecialiseerde kennis.  Deze kennis is vaak niet aanwezig in het gebied waar de patiënt woont. Veel patiënten vinden daarom geen bevredigende verklaring voor de symptomen of informatie over behandelingsmogelijkheden van deze ziekten.

Door kennis en expertise, die verspreid is over verschillende landen, te bundelen kunnen de ERNs zorgverleners toegang verschaffen tot een veel grotere bron van expertise. Dit leidt tot betere kansen op een accurate diagnose en advies over de beste behandeling.

Er zijn 24 thematische netwerken opgericht. Ataxie hoort bij de zeldzame neurologische aandoeningen. In december 2016 zijn de eerste netwerken goedgekeurd. Op 9-10 maart vond de officiële kick-off bijeenkomst plaats in Vilnius, Litouwen.

De coördinatoren van de 24 verschillende netwerken.

European Reference Networks

European Reference Networks approved by the Board of Member States of the European Council

January 12, 2017

By Prof. Antonio Federico, Chairman EAN Scientific Committee, Chairman EAN Task Force on Rare Neurologic Diseases

On the 15th December 2016 the European Reference Network Board of Member States approved several European Reference Networks (ERNs). This is an important news, since ERNs are networks for clinicians and researchers to share expertise, knowledge and resources across the EU, created as a legal entity by the European Union.

What are the ERNs?

ERNs are networks for clinicians and researchers to share expertise, knowledge and resources across the EU, created as a legal entity by the European Union. They will provide for the first time a unique opportunity for clinicians to work cross border in Europe in healthcare in order to tackle this challenge. European Reference Networks (ERNs) create a clear governance structure for knowledge sharing and care coordination across the EU to improve access to diagnosis and treatment, as well as the provision of high-quality healthcare for patients. They are networks of centers of expertise and healthcare providers that are organized across borders. Due to the low prevalence and complexity of rare diseases, as well as to the nature of small and scattered patient populations, the system of ERNs that is being established can bring real added value to rare disease patients. By ensuring doctors to have the most recent and expert knowledge possible, they will be better informed to make decisions on how to adapt treatment and care pathways. This in turn contributes to improvements in clinical outcomes and the quality of life of people living with a rare disease."ERN will facilitate the sharing of knowledge, experience, medical research, teaching, training and resources. They use relevant communication and eHealth tools to enable the mobility of expertise across borders, rather than the movement of patients that travel to access care and expertise that does not exist in their country."

--------------------------------------------------------

More info can be found here: http://ec.europa.eu/health/rare_diseases/european_reference_networks/erf_en 

DNA repair mechanism in the modulation of age onset of ataxia

A genetic study looking at the DNA repair mechanism in the modulation of age onset in a range of ataxias

Several spinocerebellar ataxias (SCAs), known as polyglutamine diseases, are caused by an expansion in the genes which cause the ataxia. In this group of SCAs the gene is extended because of extra copies of a series of nucleotides (identified by the letters CAG).

It has been known for some time that longer coding CAG repeat expansions are associated with earlier disease onset. However, the difference in age at onset is not always accounted for by CAG repeat length in the DNA, which implies the existence of additional modifying factors.

A study investigating genetic modifiers in Huntington’s disease (another polyglutamine disease caused by a similar genetic defect as these SCAs) has led to the identification of genes (acting in the DNA repair pathways) that can predispose for an earlier appearance of symptoms.

The research team at UCL has followed up this finding by looking at an independent cohort of polyglutamine diseases, including SCAs 1, 2, 3, 6, 7 and 17, and have confirmed the association of DNA repair genes with the age of onset in SCAs. With this current project, they plan to understand in more detail the molecular mechanisms behind it, with the eventual aim of finding ways of modifying the system and developing treatments.

The research team at UCL also plan to expand these findings to other ataxias (including Friedreich’s ataxia, SCA8 and SCA12). Another part of the project involves working on a large number
of samples from people with unidentified ataxias. As mutations in DNA repair genes are causal in some ataxias, the research team will see whether the cause of the ataxia in these patients involves the DNA repair genes.

This may lead to the identification of new genes which cause ataxia and thus specific diagnoses for patients. This project will be run by a PhD student under the co-supervision of Dr Bettencourt and Prof Henry Houlden at the Institute of Neurology and Dr Paola Giunti at the London Ataxia Specialist Centre, located in the same institute at UCL.

--------------------------------------------------------------------------------
Newsletter Ataxia UK, issue 197, spring 2017, page 6.

DNA reparatie mechanisme en startleeftijd ataxie

Een aantal soorten spinocerebellaire ataxie (SCA) worden veroorzaakt door een extra stukje DNA. De afwijking bestaat uit een extra herhaling van drie bouwstenen van het DNA, namelijk de bouwstenen cytosine, adenine en guanine (afgekort CAG). Deze ataxie soorten worden PolyQ aandoeningen genoemd. SCA1, 2, 3, 6, 7 en 17 behoren hier toe.

Het is al enige tijd bekend dat hoe langer de CAG herhaling is, hoe eerder de ziekte zich zal openbaren. Maar toch klopt dit niet altijd. Er moeten dus nog andere factoren zijn die invloed hebben op het ontstaan van de aandoening. In het plaatje hieronder (D) is goed te zien dat bij een CAG herhaling van 23 de leeftijd waarop de symptomen ontstaan varieert van onder de 40 jaar tot boven de zestig jaar. 

Onderzoek bij een andere PolyQ aandoening (Ziekte van Huntington) heeft genen geïdentificeerd die mogelijk een rol spelen bij het eerder ontstaan van symptomen. De genen die hiervoor verantwoordelijk zijn hebben een rol in de reparatie van DNA. Het onderzoeksteam van UCL (University College London), neurologie instituut, heeft deze genen ook gevonden bij andere PolyQ aandoeningen waaronder ataxie.

Het team gaat nu onderzoeken wat het precieze mechanisme is van DNA reparatie en hoe de kennis gebruikt kan worden om behandeling van ataxie te ontwikkelen.
Daarnaast zal het team ook andere soorten ataxie (SCA8 en SCA12) bestuderen. Het onderzoek zal zich verder richten op patiënten waarvan de precieze diagnose nog niet gesteld is. Ook bij hen zal gekeken worden of er een afwijking te vinden is het het gen dat DNA repareert. Misschien is de oorzaak van ataxie een mutatie in het DNA reparatie gen.

--------------------------------------------------------------

Onderzoek gefinancierd door Ataxia UK.

Persbericht DBC: Oproep aan politici: gebruik uw hersenen!

Persbericht 6 maart 2017

Oproep aan politici: gebruik uw hersenen!


De Dutch Brain Council (DBC) roept politici op om, in aanloop naar de Tweede Kamer verkiezingen hun hersenen te gebruiken en meer aandacht te besteden aan de ruim 4 miljoen mensen in Nederland met een hersenaandoening. Naast veel persoonlijk leed ontstaat er door hersenaandoeningen in Nederland 20 miljard euro per jaar maatschappelijke kosten (zie voetnoot). Het zou een goed idee zijn om tot 2021 minstens twee honderd miljoen euro extra te besteden aan hersenonderzoek, zodat het persoonlijk leed bij patiënten afneemt, alsook de maatschappelijke kosten zullen verminderen. Investeren in onderzoek naar hersenaandoeningen zal maatschappelijke kosten besparen. Temeer veel hersenaandoening chronisch zijn.


De Dutch Brain Council is de spreekbuis voor ruim vier miljoen mensen in Nederland met een hersenaandoening en is één van de ondertekenaars van het PatiëntenPerspectief2021 dat op 21 februari jl. aan de Tweede Kamer werd aangeboden. De Kamerleden Leendert de Lange (VVD), Hanke Bruins Slot (CDA), Henk van Gerven (SP), Vera Bergkamp (D66), Linda Voortman (GroenLinks) en Henk Krol (50PLUS) namen de petitie in ontvangst.


Politiek en overheid geven aan de patiënt centraal te willen stellen in het zorgbeleid. PatiëntenPerspectief 2021 biedt een aantal concrete voorstellen aan om daar handen en voeten aan te geven. Deze zijn uiteengezet in het visiedocument. De voorstellen komen voort uit de volgende drie pleidooien: 1. Speel in op de veranderende rol van patiënten(organisaties) in het veranderende zorglandschap. 2. Rust de rol en de financiering van de patiëntenorganisaties beter toe op de huidige tijd. 3. Houd de zorg voor iedereen toegankelijk, betaalbaar en doelmatig.


In aanvulling op deze petitie pleit de Dutch Brain Council ook nog voor:

• 40 miljoen euro per jaar extra voor wetenschappelijk onderzoek naar hersenaandoeningen

• Erkenning van hersenaandoeningen zoals ME, CVS, Pandas e.d.. De Wereld Gezondheidsorganisatie heeft ME al sinds de jaren ’60 van de vorige eeuw gedefinieerd, geclassificeerd en erkend als chronische neurologische ziekte. In Nederland is ME nog steeds niet erkend.

• Waarborg van medicatie van mensen met een hersenaandoening zoals Thyrax bij Hypofysepatiënten. 

• Meer awareness voor mensen met een hersenaandoening.

• Erkenning door de overheid (FondsPGO) van de DBC als het landelijk platform voor hersen gerelateerde patiëntenorgansaties. Inmiddels zijn al 22 hersengerelateerde patiëntenorganisatie lid van de DBC.

• Herstructurering en vernieuwing van patiënten vertegenwoordiging in Nederland

Voetnoot: de 20 miljard euro aan jaarlijkse kosten in Nederland, ten gevolge van hersenaandoeningen, zijn gebaseerd op de wetenschappelijke studie “Costs of Disorders of the Brain in Europe”, wat op 1 juni 2005 verscheen in EUROPEAN JOURNAL OF NEUROLOGY Volume 12, Supplement 1. Deze 20 miljard zijn onder te verdelen in: (kosten voor directe zorg 37 %, directe niet-medische kosten 23 % en indirecte kosten 40 %)

---------------------------------------------------------------------------------------------------
Meer informatie over dit persbericht kunt u verkrijgen bij Robert Scholten.
06 3404 2425
robert.scholten@dutchbraincouncil.nl
www.dutchbraincouncil.nl

Onderzoek en bekendheid zeldzame ziekten schiet tekort

Op de Nationale Zeldzameziektendag werd aandacht gevraagd voor zeldzame aandoeningen. In Nederland hebben ongeveer een miljoen mensen een zeldzame aandoening. Toch is er vanuit de overheid en farmaceutische industrie weinig aandacht voor deze ziekten.

Zeldzame aandoeningen zijn vaak erfelijk, chronisch, progressief en meestal levensbedreigend. Er zijn minstens 7.000 zeldzame aandoeningen bekend. Volgens Cor Oosterwijk, directeur van de Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties Betrokken Bij Erfelijkheidsvraagstukken (VSOP), zijn de marges bij erfelijke aandoeningen groot.

Omdat de ziektes zeldzaam zijn, is het lastig om te zeggen welke het meest voorkomen, ook worden steeds meer varianten van ziektes bekend. "Wanneer de aandoeningen worden gegroepeerd, komen over het algemeen neuromusculaire aandoeningen en stofwisselingsziektes vaak voor", aldus Oosterwijk.

"Internationaal bestaat er geen systeem dat het aantal aandoeningen bijhoudt. Daarom zeggen we dat vier tot acht procent van de mensen een zeldzame aandoening heeft", vertelt Oosterwijk. "Zo'n aandoening kan zich vanaf de geboorte openbaren, maar kan zich ook tijdens de kinderjaren pas ontwikkelen."

Erfelijkheid

Zo'n 80 procent van de zeldzame aandoeningen zijn erfelijk, maar dit wil niet zeggen dat de problemen zich ook daadwerkelijk gaan ontwikkelen. Een voorbeeld hiervan is erfelijke borstkanker. Deze zeldzame aandoening kan in iemand zijn DNA aanwezig zijn, maar hoeft niet bij iedereen tot borstkanker te leiden.

Aangeboren zeldzame aandoeningen zijn bijvoorbeeld ook een open rug of een hazenlip, maar dit is niet altijd erfelijk. Het risico op zo'n afwijking wordt groter wanneer de aanstaande moeder bijvoorbeeld geen foliumzuur slikt tijdens de zwangerschap. Ook het drinken van alcohol en roken tijdens de zwangerschap kan voor niet-erfelijke zeldzame aandoeningen zorgen.

Een bekende aandoening die door alcohol kan worden veroorzaakt is het Foetaal Alcohol Syndroom (FAS). Een FAS-baby heeft vaak een te laag geboortegewicht, groeien over het algemeen traag, kunnen tenger zijn en hebben vaak een abnormaal klein hoofd.

Vaak worden de symptomen van een ziekte die weinig voorkomt in eerste instantie niet aangemerkt als zeldzame aandoening. "De klachten en symptomen worden geregeld in een ander hokje geplaatst. Zo wordt iemand met klachten verteld dat het bijvoorbeeld om een lichamelijke beperking gaat", aldus Oosterwijk.

Geneesmiddelen

Omdat de foutenmarge groot is wil het VSOP het bewustzijn over zeldzame ziekten vergroten. "Naar diabetes, dementie en bijvoorbeeld kanker wordt veel onderzoek gedaan, maar zeldzame ziektes delven vaak het onderspit." Ook in de geneesmiddelenindustrie is weinig interesse in zeldzame aandoeningen, omdat er pas geld met een medicijn wordt verdiend wanneer veel mensen een ziekte hebben.

"Er wordt op dit moment gezocht naar geneesmiddelen die mogelijk de symptomen van meerdere zeldzame aandoeningen kunnen bestrijden, maar daarbij is een Europese of internationale samenwerking nodig." Hoe meer mensen zich met een bepaalde symptomen melden, hoe eerder er vanuit de famaceutische industrie interesse is in de ontwikkeling van een nieuw medicijn.

Onderzoek

"In Frankrijk en Engeland wordt in verhouding tot Nederland bijvoorbeeld per hoofd van de bevolking meer geld geïnvesteerd in medisch onderzoek. Aan de andere kant hebben we in Nederland juist betere academische ziekenhuizen. Ook hebben we in Nederland een goede gezondheidszorg."

Oosterwijk vult nog aan dat er wel een goede ontwikkeling gaande is op het gebied van kennis over zeldzame aandoeningen. "Wereldwijd komen er steeds meer expertisecentra. Deze zijn verplicht om samen te werken, om subsidie voor onderzoek te krijgen."

Het thema van Nationale Zeldzameziektendag, ofwel International Rare Diseaseday, is dit jaar "onderzoek". In 2013 lanceerde Edith Schippers, Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, het Nationaal Plan Zeldzame Ziekten.

De minister heeft gevraagd naar nieuwe adviezen en wil weten wat er moet gebeuren. Op 28 februari overhandigt het VSOP aan de minister een rapport met daarin aanbevelingen voor nieuw onderzoek die prioriteit hebben.

-----------------------------------------------------------------------------
Door: NU.nl/Elise van Joolen/26 februari 2017